Виндакель
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Состав на 1 капсулу:
действующее вещество:
тафамидис меглюмин 20,0 мг,
вспомогательные вещества:
макрогол 400 481,0 мг, полисорбат 80 66,0 мг, сорбитана олеат 33,0 мг
Состав желатиновой капсулы:
L3DXHBAHR Желатин Прозрачный 366,6 мг (желатин (195 АН 8) 216,6 мг, сорбитола специальная глицериновая смесь 150,0 мг), краситель железа оксид жёлтый 1,0 мг, титана диоксид 2,1 мг
Состав чернил "Opacode® (WB) NSP-78-10015":
Этанол денатурированный 31,89 %, аммиака раствор 28 % 1,00 %, изопропанол 9,40 %, вода очищенная 11,60 %, макрогол 400 2,70 %, поливинилацетата фталат 13,31 %, пропиленгликоль 25,90 %, кармин 4,15 %, краситель бриллиантовый голубой 0,05 %.
Описание
Продолговатые, непрозрачные, жёлтые мягкие желатиновые капсулы с надписью красного цвета "VYN 20".
Содержимое капсулы — от белого до розового цвета суспензия.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Тафамидис является принципиально новым селективным стабилизатором транстиретина (ТТ). Тафамидис с отрицательной кооперативностью связывается с двумя тироксинсвязывающими участками ТТ в нативной (тетрамерной) форме, что предотвращает диссоциацию комплекса на мономеры и замедляет амилоидогенез. Ингибирование диссоциации тетрамерных форм ТТ обосновывает целесообразность применения тафамидиса для замедления прогрессирования транстиретинового амилоидоза, — главным образом, семейной транстиретиновой амилоидной полинейропатии (TT-CTAП).
Анализ стабилизации ТТ использовался в качестве фармакодинамического маркера для оценки стабильности тетрамера ТТ в условиях денатурации.
Тафамидис стабилизировал как немутантный тип ТТ-тетрамера, так и тетрамеры 10 вариантов ТТ, в рамках клинических исследований, после ежедневного однократного применения тафамидиса в дозе 20 мг. Также тафамидис стабилизировал дополнительные 25 вариантов ТТ-тетрамера в исследованиях ex vivo, в совокупности демонстрируя стабилизацию 36 амилоидогенных генотипов ТТ.
Было установлено, что такие параметры, как возраст, пол, расовая принадлежность, модифицируемый индекс массы тела, вариация гена ТТ, тяжесть и длительность заболевания не влияют на фармакодинамику тафамидиса.
Безопасность и эффективность тафамидиса в дозе 20 мг ежедневно оценивалась в ходе мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого исследования с общим количеством пациентов 128. Через 18 месяцев лечения, группа пациентов, принимавших тафамидис, продемонстрировала отсутствие прогрессии заболевания по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Также, в первой группе пациентов наблюдалось меньшее снижение общего качества жизни по сравнению с группой плацебо.
Фармакокинетика
Всасывание
При однократном приёме тафамидиса в дозе 20 мг натощак максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигалась спустя 1,75 ч (tmax — медиана времени достижения максимальной концентрации). Одновременный приём пищи снижал скорость, но не степень всасывания. Полученные результаты подтвердили возможность приёма тафамидиса как совместно е пищей, так и независимо от приёма пищи.
Распределение
Тафамидис очень хорошо связывается с белками (99,9 %) плазмы крови. Наблюдаемый равновесный объём распределения составляет 25,7 литра.
Активность связывания тафамидиса с белками плазмы крови была оценена в исследованиях с плазмой животных и человека. Сродство тафамидиса к ТТ в 1000 раз выше, чем к альбумину. Таким образом тафамидис преимущественно связывается с ТТ, несмотря на то, что концентрация альбумина в плазме крови (600 мкМ) значительно превышает концентрацию ТТ (3,6 мкМ).
Метаболизм и выведение
Однозначные подтверждения того, что тафамидис выводится у человека с желчью, отсутствуют, однако на основании результатов доклинических исследований предполагается, что метаболизм тафамидиса протекает путём глюкуронирования с последующим выведением с желчью. Этот путь метаболизма и экскреции наиболее вероятен для человека, так как примерно 59 % от всей принятой дозы выводится через кишечник преимущественно в неизменённом виде и примерно 22 % выводится через почки, в основном в виде метаболита, образованного при глюкуронировании. При приёме тафамидиса в дозе 20 мг один раз в сутки в течение 14 дней, средний период полувыведения в равновесном состоянии у здоровых людей составлял 59 ч, средний общий клиренс составлял 0,42 л/ч.
Линейность зависимости временных точек от дозы
При применении тафамидиса в дозах 15, 30 или 60 мг 1 р/сут в течение 14 дней значения Сmax и площади под кривой «концентрация–время» (AUC) возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 30 мг и возрастали менее интенсивно, чем возрастала доза, в диапазоне доз от 30 до 60 мг. После многократного приёма тафамидиса в дозе 20 мг средний период полувыведения и клиренс при пероральном приёме были аналогичны показателям, зарегистрированным при однократном приёме, что свидетельствует об отсутствии индукции или ингибирования метаболизма тафамидиса.
Достижение равновесного состояния (ss) наблюдалось к 14 дню приёма тафамидиса в дозе 20 мг 1 р/сут в течение 14 дней. Значения Cmax(ss) и Cmin(ss) составляли 2,7 и 1,6 мкг/мл соответственно.
Применение в особых популяциях
Пациенты пожилого возраста
По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 60 лет расчетный клиренс препарата в равновесном состоянии был в среднем на 19 % ниже, чем у пациентов младше 60 лет. Однако предполагается, что такое отличие клиренса не является клинически значимым и не способно вызывать клинически существенные отклонения концентрации тафамидиса в равновесном состоянии в сравнении с концентрацией у более молодых людей.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Фармакокинетические данные указывали на снижение системной экспозиции (примерно на 40 %) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч по сравнению с 0,31 л/ч) тафамидиса у людей е нарушениями функции печени средней степени (7-9 (включительно) баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку концентрации ТТ у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести снижены по сравнению со здоровыми людьми, экспозиция тафамидиса, релевантная концентрации ТТ, будет достаточной для стабилизации тетрамера ТТ в этой группе пациентов. Экспозиция тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени была аналогична экспозиции у здоровых людей.
Информация об экспозиции тафамидиса у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени отсутствует.
Пациенты с нарушением функции почек
Применение тафамидиса у пациентов с нарушениями функции почек специально не изучалось. Тафамидис преимущественно метаболизируется путём глюкуронирования и предположительно выводится по гепатобилиарному пути. Влияние клиренса креатинина (КК) на фармакокинетику (ФК) тафамидиса было изучено в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с КК > 30 мл/мин. При вычислении фармакокинетических показателей не было выявлено никаких различий клиренса тафамидиса в равновесном состоянии между пациентами с КК < 80 мл/мин и пациентами с КК > 80 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК ≤ 30 мл/мин) отсутствуют.
Показания
Виндакель показан для лечения транстиретинового амилоидоза у взрослых с клинически выраженной полинейропатией с целью задержки развития нарушений в периферических нервах.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к тафамидису или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
- беременность, период грудного вскармливания;
- врождённая непереносимость фруктозы;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Препарат Виндакель следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени.
Беременность и лактация
Беременность
Не рекомендуется применение тафамидиса в период беременности, а также у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих контрацептивы.
Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции в период лечения, а также в течение одного месяца после завершения лечения тафамидисом.
Информация об опыте применения тафамидиса в период беременности отсутствует. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Период грудного вскармливания
Влияние тафамидиса на детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих терапию тафамидисом, не изучалось. Однако в доклинических исследованиях было установлено, что тафамидис проникает в молоко кормящих крыс. Не получено никаких клинических данных, которые бы свидетельствовали о проникновении тафамидиса в женское грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Женщины, получающие тафамидис. не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям.
Фертильность
Согласно результатам доклинических исследований. Тафамидис не оказывал отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза препарата Виндакель составляет 20 мг, внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи.
Капсулу следует принимать целиком. Не следует разжёвывать, разламывать или разрезать капсулу.
В случае пропуска дозы препарата, пациент должен принять пропущенную дозу сразу же после того, как вспомнит о пропуске. Однако если наступило время приёма следующей дозы, принимать пропущенную дозу не следует; пациент должен принять следующую дозу согласно обычному графику приёма. Не следует принимать двойную дозу.
Применение у детей
Виндакель не должен применяться у детей, поскольку транстиретиновая амилоидная полинейропатия не встречается в этой группе пациентов.
Применение у пациентов пожилого возраста
Данные о применении препарата у пациентов пожилого возраста крайне ограничены.
У пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции ночек или печени
У пациентов с нарушениями функции почек или с нарушением функции печени лёгкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.
Тафамидис не исследовался у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, поэтому его следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.
Побочные эффекты
TT-CTAП — это редкое заболевание.
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
| Очень частые | ≥ 10 % |
| Частые | ≥ 1 % и <10 % |
| Нечастые | ≥ 0,1 % и <1 % |
| Редкие | ≥ 0,01 % и < 0,1 % |
| Очень редкие | < 0,01 % |
Со стороны пищеварительной системы: очень частые — диарея, боль в верхних отделах живота.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые — инфекция мочевыводящих путей, вагинальная инфекция.
Передозировка
Данные о случаях передозировки тафамидисом отсутствуют.
В клинических исследованиях у здоровых добровольцев максимальная доза тафамидиса составляла 480 мг однократно и 60 мг 1 р/сут ежедневно в течение двух недель. При применении препарата в указанных дозах не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции.
Взаимодействие
В ходе клинического исследования среди здоровых добровольцев тафамидис не индуцировал и не ингибировал изофермент CYP3A4. Исследования in vitro также показали, что тафамидис не оказывает значительного индуцирующего или ингибирующего воздействия на изоферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
Согласно результатам исследований in vitro, маловероятно лекарственное взаимодействие тафамидиса в клинически значимых дозах с субстратами уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), переносчиков Р-гликопротеина, переносчиков органических анионов (OAT1 и ОАТ3) или полипептидных переносчиков органических анионов (OATP1B1 и OATP1B3).
Тем не менее, в исследованиях in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и может увеличивать системную экспозицию субстратов этого переносчика (например, метотрексата, розувастатина и иматиниба).
Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков захвата OAT1 и ОАТ3 (переносчики органических анионов). При нахождении в организме в клинически значимых концентрациях он может взаимодействовать е субстратами этих переносчиков
(например, с нестероидными противовоспалительными препаратами, с буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром. адефовиром, цидофовиром. зидовудином и зальцитабином).
Исследования влияния других лекарственных препаратов на тафамидис не проводились.
При однократном приёме мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в дозе 7,5 мг до и после 14-дневного курса приёма тафамидиса в дозе 20 мг 1 р/сут значительного влияния на фармакокинетику мидазолама или на образование его активного метаболита (1-гидроксимидазолама) не наблюдалось. Общая системная экспозиция (AUC0–∞) и общий клиренс (CL/F) мидазолама были эквивалентны до и после приёма исследуемого препарата. Кроме того, тафамидис не индуцировал активность изофермента CYP3A4 ни у мужчин, ни у женщин.
Особые указания
Клинических исследований о применении тафамидиса у пациентов, перенёсших трансплантацию печени, не проводилось. Эффективность и безопасность препарата Виндакель у пациентов, перенёсших трансплантацию печени, не установлена.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Исследований о влиянии тафамидиса на способность управлять автотранспортом не проводилось.
Форма выпуска
Капсулы 20 мг.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
18 месяцев.
Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Виндакель: