Будесонид + Формотерол

Комбинированное бронхолитическое средство, содержащее глюкокортикостероиды для местного применения и селективный β₂-адреностимулятор, проявляющие аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы.

Будесонид — ингаляционный глюкокортикостероид, в рекомендованных дозах оказывает противовоспалительное действие (имеет меньшую частоту побочных эффектов, чем системные глюкокортикостероиды).

Формотерол — селективный агонист β₂-адренергических рецепторов, вызывающий расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей.

Бронхолитическое действие наступает быстро, в течение 1–3 минут после ингаляции, и сохраняется в течение 12 часов после ингаляции разовой дозы. Добавление формотерола к будесониду уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает функцию бронхов и уменьшает частоту обострений заболевания. Влияние на функцию бронхов соответствует таковому комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Препарат обладает хорошей переносимостью.

Биоэквивалентен соответствующим монопрепаратам в отношении системного действия будесонида и формотерола (наблюдается несколько более выраженное усиление супрессии кортизола по сравнению с монопрепаратами, клинического значения не имеет). Фармакокинетические показатели для соответствующих лекарственное средств были сравнимы после назначения будесонида и формотерола в виде монопрепаратов и в составе комбинированного препарата.

Для будесонида при введении в составе комбинированного препарата AUC несколько больше, всасывание происходит быстрее и величина максимальной концентрации в плазме — выше. Для формотерола при введении в составе комбинированного препарата максимальная концентрация в плазме совпадала с таковой для монопрепарата. Ингалируемый будесонид быстро абсорбируется, время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 30 минут. Концентрация будесонида в лёгких после ингаляции — 32–44 % от доставленной дозы. Системная биодоступность — 49 % от доставленной дозы.

Ингалируемый формотерол быстро абсорбируется, время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 10 минут. Концентрация формотерола в лёгких после ингаляции — 28–49 % от доставленной дозы. Системная биодоступность — 61 % от доставленной дозы. Связь с белками плазмы — 50 % у формотерола и 90 % у будесонида.

Объём распределения для формотерола — 4 л/кг и для будесонида — 3 л/кг. Формотерол метаболизируется путём конъюгации с образованием активных О-деметилированных метаболитов, в основном в виде инактивированных конъюгатов. Будесонид подвергается интенсивному метаболизму (около 90 %) при «первом прохождении» через печень с образованием метаболитов, обладающих низкой глюкокортикостероидной активностью. Глюкокортикостероидная активность основных метаболитов — 6-бета-гидроксибудесонида и 16-альфа-гидроксипреднизолона — не превышает 1 % от таковой будесонида. Нет доказательств взаимодействия метаболитов или реакции замещения между будесонидом и формотеролом. Основная часть дозы формотерола подвергается метаболизму в печени и затем выводится почками (8–13 % доставленной дозы формотерола выводится в неизменённом состоянии). Формотерол имеет высокий системный клиренс — 1,4 л/мин; период полувыведения — 17 часов. Будесонид метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP3A4. Метаболиты будесонида выводятся почками в неизменённом виде или в форме конъюгатов. В моче обнаруживается только незначительное количество неизменённого будесонида. Будесонид имеет высокий системный клиренс — 1,2 мл/мин; период полувыведения после внутривенного введения — 4 часа.

Фармакокинетика будесонида или формотерола у детей и пациентов с почечной недостаточностью не изучена, скорость выведения будесонида и формотерола может снижаться у пациентов с заболеваниями печени.

Бронхиальная астма (недостаточно контролируемая приёмом ингаляционных глюкокортикостероидов и β₂-адреностимуляторов короткого действия или адекватно контролируемая ингаляционными глюкокортикостероидами и β₂-адреностимуляторами длительного действия).

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (симптоматическая терапия у пациентов с тяжёлой хронической обструктивной болезнью лёгких и с повторяющимися обострениями в анамнезе, при наличии выраженных симптомов заболевания, несмотря на терапию бронходилататорами длительного действия).

• Гиперчувствительность к будесониду, формотеролу;
• детский возраст (до 6 лет).

• Туберкулёз лёгких;
• грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания;
• тиреотоксикоз;
• феохромоцитома;
• сахарный диабет;
• неконтролируемая гипокалиемия;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• тяжёлая артериальная гипертензия;
• аневризма;
• ишемическая болезнь сердца;
• тахиаритмия;
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• удлинённый интервал QT;
• беременность;
• период лактации.

Применение при беременности

Будесонид

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения будесонида у беременных женщин не проведено.

В фармакологических дозах может вызвать плацентарную недостаточность, дефицит массы тела плода, мёртворождение. Тератогенный эффект не подтверждён. Исследования на животных выявили увеличение частоты расщелины нёба, плацентарной недостаточности, спонтанных абортов и задержки внутриутробного развития плода. У новорождённых, чьи матери получали ингаляционные глюкокортикостероиды во время беременности, необходимо исключить надпочечниковую недостаточность.

У женщин детородного возраста до начала терапии должна быть исключена возможная беременность.

Противопоказан приём будесонида внутрь при беременности.

Формотерол

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения формотерола у беременных женщин не проведено.

Применение формотерола при беременности возможно по назначению врача и только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребёнка.

Будесонид + Формотерол

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения комбинации будесонида и формотерола у беременных женщин не проведено.

Применение препарата при беременности возможно по назначению врача и только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Будесонид

Специальных исследований о возможности применения будесонида в период грудного вскармливания не проведено.

Будесонид экскретируется в грудное молоко.

На время лечения будесонидом следует прекратить грудное вскармливание.

Формотерол

Специальных исследований о возможности применения формотерола в период грудного вскармливания не проведено.

Формотерол выделяется с молоком у лактирующих животных.

Неизвестно, экскретируется ли он с грудным молоком у женщин, но поскольку многие лекарства выделяются с женским молоком, препарат следует с осторожностью назначать кормящим женщинам.

Будесонид + Формотерол

Специальных исследований о возможности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Применение в период грудного вскармливания возможно по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка.

Ингаляционно. Подбор дозы производится индивидуально и зависит от тяжести заболевания.

Взрослым и детям старше 6 лет: при использовании порошка для ингаляций, содержащего будесонид и формотерол в соотношении 80 мкг/4,5 мкг/доза — 1–2 ингаляции 2 раза в день; взрослым и детям 12 лет и старше: при использовании препарата 160 мкг/4,5 мкг/доза — 1–2 ингаляции 2 раза в день.

После достижения оптимального контроля симптомов бронхиальной астмы на фоне назначения препарата 2 раза в день возможно снижение дозы до наименьшей эффективной.

Частые (более 0,01 %)

Головная боль, тахикардия, тремор, кандидоз и раздражение слизистой оболочки ротоглотки, кашель, хрипота.

Менее частые (0,01–0,001 %)

Судороги мышц, возбуждение, беспокойство, тошнота, головокружение, нарушения сна.

Редкие (менее 0,001 %)

Экзантема, крапивница, зуд, бронхоспазм.

Очень редкие

Будесонид

Депрессия, нарушение поведения (главным образом у детей), системные побочные эффекты глюкокортикостероидов (подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и повышение внутриглазного давления), реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного типов (в том числе дерматит, ангионевротический отёк и бронхоспазм), появление кровоподтёков и «синяков».

Формотерол

Стенокардия, гипергликемия, изменение вкуса, лабильность артериального давления, парадоксальный бронхоспазм, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия.

Симптомы

Тремор, головная боль, сердцебиение и тахикардия, снижение артериального давления, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия. При длительном приёме чрезмерных доз — системное действие глюкокортикостероидов (гиперкортицизм и подавление функции надпочечников).

Лечение

Симптоматическое.

Приём 200 мг кетоконазола 1 раз в день увеличивает концентрацию в плазме перорально принимаемого будесонида в дозе 3 мг в среднем в 6 раз. При назначении кетоконазола через 12 часов после приёма будесонида концентрация последнего в плазме повышается в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии с ингаляционным будесонидом отсутствует, однако следует ожидать заметного увеличения концентрации препарата в плазме (если невозможно исключить подобное сочетание, интервал между назначением кетоконазола и будесонида следует максимально увеличить или снизить дозы будесонида). Другие ингибиторы CYP3A4, вероятно, также могут значительно увеличить концентрацию будесонида в плазме.

Блокаторы бета-адренергических рецепторов (в том числе в виде глазных капель) ослабляют действие формотерола.

Хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные средства (терфенадин), ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты повышают риск развития удлинения интервала QT и желудочковых аритмий.

Допамин, левотироксин натрия, окситоцин и этанол снижают переносимость бета₂-адреностимуляторов миокардом.

Ингибиторы моноаминоксидазы, фуразолидон и прокарбазин увеличивают риск повышения артериального давления.

Галогенсодержащие углеводородные лекарственные средства для общей анестезии повышают риск развития аритмий.

Другие бета-адреностимуляторы усиливают выраженность побочных эффектов формотерола.

Производные ксантина, МКС, некоторые диуретики, сердечные гликозиды увеличивают риск развития гипокалиемии.

Порошок для ингаляций, содержащий будесонид и формотерол в соотношении 80/4,5 мкг/доза, не показан пациентам с тяжёлой бронхиальной астмой.

Не предназначается для первоначального подбора терапии на первых этапах лечения бронхиальной астмы.

Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед прекращением лечения.

Увеличение частоты приёма бронходилататоров для неотложной помощи указывает на ухудшение течения основного заболевания и служит основанием для пересмотра тактики лечения бронхиальной астмы.

Для минимизации возможности развития грибкового поражения ротоглотки необходимо полоскать рот водой после каждой ингаляции.

Нет данных об использовании препарата для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам следует строго рекомендовать все время иметь при себе препараты для неотложной помощи.

Лечение не следует начинать в период обострения бронхиальной астмы. Как и при любой другой ингаляционной терапии возможно возникновение парадоксального бронхоспазма (в этом случае следует пересмотреть тактику лечения и при необходимости назначить альтернативную терапию).

Проявление системного действия при проведении ингаляционной терапии менее вероятно, чем при использовании пероральных глюкокортикостероидов. Однако оно может проявиться при приёме любых ингаляционных глюкокортикостероидов, особенно при использовании высоких доз в течение длительного периода времени (очень важно использовать наименьшую эффективную дозу ингаляционных глюкокортикостероидов, которая обеспечивает оптимальный контроль симптомов бронхиальной астмы).

Врачам необходимо тщательно наблюдать за ростом детей и подростков, которые длительно принимают глюкокортикостероиды в любой лекарственной форме, и оценивать соотношение преимущества терапии люкокортикостероидами и возможного риска задержки роста.

В случае, если на фоне предшествующей системной терапии глюкокортикостероидами была нарушена функция надпочечников, следует принять меры предосторожности при переводе пациентов на ингаляционное лечение препаратом (у пациентов, прекращающих терапию пероральными глюкокортикостероидами, в течение длительного времени может сохраняться недостаточная функция надпочечников). В стрессовых ситуациях всегда необходимо помнить о возможности остаточного нарушения функции надпочечников у таких пациентов.

Нет клинических данных об применении препарата или совместного использования формотерола и будесонида во время беременности. У беременных женщин применять препарат следует только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, при этом следует использовать наименьшую эффективную дозу будесонида, необходимую для поддержания адекватного контроля симптомов бронхиальной астмы.

Не известно проникает ли формотерол или будесонид в грудное молоко женщин (препарат может быть назначен кормящим женщинам, только если ожидаемая польза для матери больше, чем любой возможный риск для ребёнка).

В период лечения рекомендуется контролировать концентрацию K⁺ в сыворотке крови, а также глюкозы у пациентов, страдающих сахарным диабетом.

Содержит лактозу (менее 1 мг/доза). Обычно такое количество не вызывает проблем у пациентов с непереносимостью лактозы.

Не оказывает влияния на способность водить машину и управлять механизмами. Может оказывать влияние на способность водить машину и управлять механизмами в случае развития побочного действия.

Формотерол, входящий в состав комбинации, может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля. За исключением ингаляций формотерола: максимальная доставляемая доза 54 мкг в течение 24 часов.

Формотерол относится к запрещённым WADA бета-2 агонистам.

Присутствие в моче формотерола в концентрации, превышающей 40 нг/мл не соответствует терапевтическому использованию и будет рассматриваться в качестве неблагоприятного результата анализа (AAF), если только спортсмен с помощью контролируемого фармакокинетического исследования не докажет, что не соответствующий норме результат явился следствием ингаляции терапевтических доз, не превышающих вышеуказанный максимум.

Будесонид также может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля. Он относится к классу «Глюкокортикоиды» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  R03AK07

• Фармакологические группы

  Глюкокортикостероиды в комбинации с другими препаратами

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)