ДОКСОРУБИЦИН

ДОКСОРУБИЦИН

концентрат для приготовления раствора для внутриартериального, внутривенного и внутрипузырного введения

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 9 мг, хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М до pH от 2,5 до 4,0, вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный раствор красного цвета.

• Рак молочной железы;
• рак лёгкого (мелкоклеточный), мезотелиома;
• рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, инсулинома, карциноид;
• злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома;
• рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки;
• саркома матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши при СПИДе;
• острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

• Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
• беременность и период грудного вскармливания;
• внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество лейкоцитов < 2000 клеток/мм³, количество тромбоцитов < 50000 клеток/мм³), печёночной недостаточности тяжёлой степени тяжести, тяжёлой патологии сердечно-сосудистой системы (нестабильной стенокардии, прогрессирующей сердечной недостаточности, тяжёлых нарушениях ритма и проводимости, острых воспалительных заболеваниях сердца, инфаркте миокарда в последние 6 месяцев, кардиомиопатии), предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• введение в мочевой пузырь противопоказано при: инфекции мочевых путей, воспалительных заболеваниях мочевого пузыря, гематурии.

У пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца, с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением; с опухолевой инфильтрацией костного мозга; уратным нефролитиазом (в том числе в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой терапией; детского возраста до 18 лет, пожилых пациентов; с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (при внутриартериальном введении доксорубицина); подагрой (в том числе в анамнезе); при угнетении костномозгового кроветворения; при нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести; паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому доксорубицин противопоказан при беременности. Поскольку доксорубицин проникает в грудное молоко, во избежание токсического действия препарата на младенца в период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение:

Концентрат доксорубицина разбавляется 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора декстрозы в течение 3–5 мин. Длительность инфузии должна составлять не менее 3 и не более 20 мин. Прямое введение в вену не рекомендуется из-за опасности экстравазации.

• в качестве монотерапии рекомендованная на цикл доза составляет 60–90 мг/м² каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3–4 недели;
• для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно на сердце, применяется еженедельный режим введения препарата по 10–20 мг/м²;
• в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30–60 мг/м² каждые 3–4 недели.

Подавление функции костного мозга

При выраженной миелосупрессии уменьшение дозы рекомендуется осуществлять следующим образом:

Нарушение функции печени

У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови:

• снижение на 50 % рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл;
• снижение на 75 % рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3,0 мг/дл.

Другие спеииальные группы пациентов

Рекомендуется применение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, пациентов пожилого возраста, пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130 % от оптимальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м².

Пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавшим другие кардиотоксические препараты, при необходимости увеличения суммарной дозы доксорубицина более 450 мг/м², введение препарата следует проводить под строгим мониторингом функции сердца.

Внутрипузырное введение:

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения — 30–50 мг на инстилляцию (капельное введение), с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии — лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора — 1 мг/мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1–2 ч. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приёма жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50–100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение:

Пациентам с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введён внутриартериально в главную печёночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его применении может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространённому некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в связи с применением доксорубицина, перечислены ниже по категориям классов систем органов по словарю MedDRA и частоте встречаемости. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1 %, <10%), нечасто (≥0,1%, <1 %), редко (≥0,01%, <0,1%), очень редко (<0,01 %) и неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

^а В течение одного или двух дней после применения препарата

^б Зарегистрировано у пациентов с ранним раком молочной железы, получающих адъювантную терапию на основе докеорубицина (исследование NSABP В-15)

Нежелательные явления со стороны сердца

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности — ранней (то есть острой) или поздней (отсроченной).

Появлением ранней кардиотоксичности докеорубицина является, в основном, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда являются прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом.

Поздняя кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2–3 месяцев после её прекращения, однако, возможно развитие отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). Поздняя кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами хронической сердечной недостаточности, такими как одышка, отёк лёгких, отёки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит и ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит и миокардит. Наиболее тяжёлой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни хроническая сердечная недостаточность.

При применении доксорубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболии, включая тромбоэмболию лёгочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).

Местные реакции

Экстравазация во время внутривенной инфузии доксорубицина может привести к появлению боли, тяжёлому поражению ткани (образование пузырей, тяжёлый целлюлит) и некрозу. При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза.

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Внутриартериальное введение

Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счёт рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространённый некроз перфузируемой ткани.

Вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром

Как и в случае других противоопухолевых агентов, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированное лечение с доксорубицином, вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром отмечались редко.

Симптомы: тяжёлая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения), токсические поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение артериального давления, учащённое сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность).

Лечение: антидот неизвестен. При развитии ИБС следует отменить препарат. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия (гемотрансфузия, антибактериальное лечение). Гемодиализ не эффективен.

Доксорубицин является субстратом изофермента CYP3A4 и CYP2D6, а также Р- гликопротеина (P-gp). Клинически значимые взаимодействия были отмечены при применении ингибиторов изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамил), приводившие к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя) и индукторы P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина.

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих препаратов. Этот эффект, возможно, связан со снижением клиренса неизменённого препарата и снижением метаболизма доксорубицинола. Имеются предположения, что одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к более тяжёлой и длительной гематологической токсичности, чем при применении только доксорубицина. Имеются сообщения о развитии комы и судорог при одновременном применении циклоспорина и доксорубицина.

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и желудочно-кишечного тракта.

При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами «медленных» кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца.

Были описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности меркаптопурина.

Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

При одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, метотрексата) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печёночного клиренса препарата.

При одновременном применении доксорубицина и сорафениба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечали как увеличение AUC (21–47 %), так и отсутствие изменения данного показателя. Клиническое значение данного наблюдения не известно.

При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Из-за химической несовместимости доксорубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).

Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном инфузионном пакете или вводить через один катетер), так как это может привести к выпадению осадка. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов, рекомендуется промыть катетер между введениями доксорубицина и фторурацила.

Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин-индуцированную нейтро- и тромбоцитопению.

Препарат ДОКСОРУБИЦИН следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксичных препаратов.

До начала лечения острые токсические эффекты предыдущей цитотоксической терапии (такие как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции) должны быть купированы.

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжёлого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков нарушения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерение фракции выброса левого желудочка) относятся радиоизотопная ангиография (MUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и одного из следующих методов -радиоизотопного сканирования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (например, симптоматическое или бессимптомное заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, предшествующая терапия с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующая терапия препаратами, снижающими сократительную способность миокарда, например, трастузумабом).

Не следует применять антрациклины, включая доксорубицин, одновременно с другими кардиотоксическими препаратами до тех пор, пока не проведено исследование сердечной функции пациента. При применении антрациклинов у пациентов, которым недавно проводили терапию другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительным периодом полувыведения (такими как трастузумаб), также может быть повышен риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба вариабелен. Трастузумаб может присутствовать в кровотоке в течение 7 месяцев. В связи с этим рекомендуется по возможности избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после отмены трастузумаба. В случае необходимости применения антрациклинов до окончания этого срока, следует тщательно контролировать сердечную функцию.

Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Риск развития хронической сердечной недостаточности, составляющий около 1–2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м², увеличивается медленно до достижения суммарной кумулятивной дозы 450–550 мг/м², после чего отмечается резкое увеличение риска. В связи с этим максимальная кумулятивная доза не должна превышать 550 мг/м². Мониторинг функции сердца должен быть особенно строгим у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата и у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности. Однако кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз доксорубицина независимо от наличия факторов риска.

У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина. У женщин этот риск может быть выше, чем у мужчин. Рекомендуется периодический контроль состояния сердечно-сосудистой системы после окончания терапии.

Токсичность доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов, вероятно, носит аддитивный характер.

Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, следует проводить до и во время каждого цикла терапии доксорубицином. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности доксорубицина и самым частым признаком острой токсичности, лимитирующей дозу препарата. Лейкопения и нейтропения в большинстве случаев достигают максимальной выраженности через 10–14 дней после введения препарата, причём число лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме к 2 Кому дню. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Клинические осложнения тяжёлой миелосупрессии включают в себя лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей или летальный исход.

У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без неё. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1–3 года.

Мукозит/стоматит обычно развивается вскоре после введения препарата и в тяжёлых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки полости рта. У большинства пациентов эти нежелательные явления купируются к третьей неделе терапии.

До начала и во время терапии препаратом у пациентов необходимо контролировать показатели функции печени (концентрацию общего билирубина в сыворотке крови). У пациентов с повышенной концентрацией билирубина возможно замедление клиренса препарата и усиление общей токсичности.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить. Точное соблюдение инструкций по применению препарата позволяет свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

При внутрипузырном применении препарата особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленная массивными опухолями мочевого пузыря).

При применении доксорубицина может наблюдаться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в крови. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

У пациентов с ослабленным на фоне цитотоксической терапии (в том числе доксорубицином) иммунитетом, применение живых или ослабленных вакцин может привести к серьёзным инфекциям, в некоторых случаях с летальным исходом. Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих доксорубицин. Убитые или инактивированные вакцины применять допустимо, тем не менее, ответ на введение этих вакцин может быть ослаблен.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются после прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы.

У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения.

Мужчины и женщины, получающие терапию доксорубицином, должны использовать надёжные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязнённую препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, не используйте щётку, чтобы не повредить кожу; если препарат попал в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут, затем необходимо обратиться к врачу.

Данное лекарственное средство содержит 9 мг хлорида натрия в 1 мл. Если пациент придерживается диеты с ограничением потребления поваренной соли, это обстоятельство следует учесть.

При хранении в холодильнике препарат может приобретать гелеобразную консистенцию, которая исчезает при выдерживании препарата при температуре 15–25 °C в течение 2–4 часов.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения доксорубицина, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Из-за вероятности появления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, слезотечение и других симптомов, влияющих на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения следует воздержаться.

Концентрат для приготовления раствора для внутриартериального, внутривенного и внутрипузырного введения, 2 мг/мл.

Хранить в защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Фармэра, ООО, Российская Федерация