ЭРЛОТИНИБ-ТЛ

ЭРЛОТИНИБ-ТЛ

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 101, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, натрия лаурилсульфат;

Плёночная оболочка: Опадрай Ⅱ 85F48105 белый [поливиниловый спирт, макрогол 4000, тальк, титана диоксид].

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Первая линия терапии и поддерживающая терапия местно-распространённого или метастатического (IIIB–IV стадии) немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR.

Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

Первая линия терапии местно-распространённого или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

• Выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.
• Беременность.
• Грудное вскармливание (в ходе терапии препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ и в течение, как минимум, 2-х недель после последнего приёма препарата).
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность по зарегистрированным показаниям не установлены у пациентов младше 18 лет).
• Тяжёлое нарушение функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или почек.

Беременность

Беременность является противопоказанием к применению эрлотиниба. Женщинам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения и как минимум в течение 2 недель после применения последней дозы. Если стало известно о наступлении беременности во время терапии эрлотинибом, следует незамедлительно сообщить врачу для решения вопроса о продолжении лечения.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание (в ходе терапии эрлотинибом и в течение как минимум 2 недель после последнего приёма препарата) является противопоказанием к применению препарата.

Способ применения и дозы

Внутрь, один раз в сутки, не менее чем за 1 ч или через 2 ч после приёма пищи.

Немелкоклеточный рак лёгкого

По 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ следует прекратить.

Перед применением препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ в качестве первой линии терапии или поддерживающей терапии местно-распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в экзоне 21 или делеции в экзоне 19 гена EGFR.

Рак поджелудочной железы

По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание — рак поджелудочной железы). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом ЭРЛОТИНИБ- ТЛ следует прекратить.

Если у пациента в течение 4–8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ следует пересмотреть.

Коррекция режима дозирования

Взаимодействующие препараты

При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3A4 может потребоваться изменение дозы препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ.

При необходимости доза препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ снижается на 50 мг постепенно.

Применение в особых группах пациентов

Нарушение функции печени

Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печёночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ пациентам с нарушением функции печени. Приём препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции печени.

При развитии тяжёлых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прерывании терапии препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не изучались.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) не изучались. Согласно фармакокинетическим данным, при лёгкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Приём препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции почек.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ по зарегистрированным показаниям у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Курящие пациенты

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимально переносимая доза препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ у курящих пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого составляет 300 мг. При применении препарата в дозе 300 мг во второй линии терапии после неудачи химиотерапии у пациентов, продолжающих курение, увеличения эффективности по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг не наблюдалось.

Для оценки частоты нежелательных эффектов используются следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Однократный приём эрлотиниба внутрь в дозе до 1 000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Однако повторный приём эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза в день здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо. При приёме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжёлые нежелательные явления, такие как диарея, кожные высыпания, и возможно повышение активности «печёночных» трансаминаз. В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот для эрлотиниба неизвестен.

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2, и лёгочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC эрлотиниба на 86 % и C_max на 69 % по сравнению с теми же показателями при приёме одного эрлотиниба. Ципрофлоксацин (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и C_max эрлотиниба на 39 и 17 % соответственно. Одновременное применение препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP3A4/CYP1А2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном приёме рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69 % по сравнению с приёмом одного эрлотиниба.

После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приёме рифампицина и эрлотиниба медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5 % от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата ЭРЛОТИНИБ- ТЛ с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении препарата в течение более 2 недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности (см. раздел «Особые указания»). Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Субстраты изофермента CYP3A4

Предшествующая терапия или одновременный приём препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приёме снижается на 24 %, что не связано с влиянием на активность изофермента CYP3A4.

Омепразол

Растворимость эрлотиниба зависит от pH. При повышении pH растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, препараты, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном приёме эрлотиниба и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и C_max эрлотиниба снижались на 46 и 61 % соответственно. T_max и T_½ не изменялись. При одновременном приёме эрлотиниба и ранитидина (300 мг), блокатора H₂-гистаминовых рецепторов, AUC и C_max эрлотиниба снижались на 33 и 54 % соответственно.

Таким образом, по возможности следует избегать одновременного приёма препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ и средств, понижающих секрецию желёз желудка. Маловероятно, что увеличение дозы препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ при одновременном приёме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался в разные часы, т.е. за 2 ч до или через 10 ч после приёма ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C_max эрлотиниба снижались только на 15 и 17 % соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приёму блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов, таких как ранитидин, в разные часы. Следует принимать препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ по крайней мере за 2 ч до или через 10 ч после приёма блокатора H₂-гистаминовых рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина

У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение Международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины

Препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Курение

Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60 %.

Гемцитабин

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Препараты платины

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный приём эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей платины на 10,6 %. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, с нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению C_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT1A1), возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путём метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Оценка статуса мутаций в гене EGFR

При оценке статуса мутаций в гене EGFR у пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого перед применением препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ в качестве первой линии терапии или поддерживающей терапии необходимо выбирать хорошо проверенные и надёжные методы анализа, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных определений. Препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ не рекомендуется применять в качестве поддерживающей терапии первой линии у пациентов без активирующих мутаций в гене EGFR.

Курение

Курящим пациентам следует рекомендовать отказаться от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме у курящих пациентов по сравнению с некурящими значительно снижается.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)

У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших эрлотиниб, ИЗЛ- подобные симптомы, в том числе с летальным исходом, диагностировались нечасто.

В исследовании при немелкоклеточном раке лёгкого серьёзные ИЗЛ-подобные явления отмечались с частотой 0,8% как у пациентов, получавших эрлотиниб, так и у пациентов, не получавших его.

По результатам метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований, при немелкоклеточном раке лёгкого частота ИЗЛ-подобных явлений составила 0,9% у пациентов, получавших эрлотиниб, и 0,4% у пациентов, не получавших препарат.

В исследовании при раке поджелудочной железы частота ИЗЛ-подобных явлений составила 2,5% у пациентов, получавших эрлотиниб и гемцитабин, и 0,4% у пациентов, получавших только гемцитабин.

Наиболее частыми диагнозами у пациентов с подозрением на ИЗЛ-подобные симптомы являются: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация лёгких и альвеолит.

Перечисленные ИЗЛ-подобные явления возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии эрлотинибом. Большинство случаев было связано с отягчающими или способствующими факторами, такими как сопутствующая или ранее проводимая химиотерапия, лучевая терапия, паренхиматозное заболевание лёгких в анамнезе, метастатическое поражение лёгких или инфекция. При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых лёгочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) приём препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ необходимо прервать до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность

При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ.

При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапия препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ должна быть прервана и проведена регидратация. Сообщалось о редких случаях развития гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие — сопутствующей химиотерапией. При развитии тяжёлой или устойчивой диареи или состояний, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов группы риска (сопутствующая терапия или заболевания либо наличие других предрасполагающих факторов, в том числе таких, как пожилой возраст), приём препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ прерывают и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печёночная недостаточность

Во время приёма эрлотиниба сообщалось о редких случаях печёночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Рекомендуется периодически контролировать функцию печени у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжёлого поражения печени приём препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ прерывают.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Пациенты, получающие препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ, имеют повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта, которая наблюдалась нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными препаратами, глюкокортикостероидами, НПВП и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.

В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ следует прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Буллёзные или эксфолиативные нарушения

Сообщалось о случаях буллёзных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в том числе об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжёлых буллёзных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ должно быть прервано или отменено.

Офтальмологические нарушения

При применении эрлотиниба зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении эрлотинибом наблюдались и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ должно быть прервано или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.

Контрацепция у женщин

Во время лечения препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ и как минимум в течение 2 недель после его окончания следует применять надёжные методы контрацепции.

Обращение с неиспользованным препаратом/препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились, однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг и 150 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

РУДН, ФГАОУВО, Российская Федерация

Р-Фарм, АО, Российская Федерация