Эрлотиниб-натив

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав на 1 таблетку:

Дозировка 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

1) Немелкоклеточный рак лёгкого.

- Первая линия терапии местно-распространённого или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR.

- Поддерживающая терапия местно-распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4-х курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

- Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

2) Рак поджелудочной железы.

- Первая линия терапии местно-распространённого или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

- Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Возраст до 18-и лет (безопасность и эффективность не изучались).

- Тяжёлая степень печёночной (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) и почечной недостаточности.

- Средняя степень печёночной недостаточности.

- Курение.

- Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Одновременный приём с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4.

- Пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе.

- Одновременный приём с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

- Пациенты, получающие химиотерапию, которая включает таксаны.

- Одновременный приём с ингибиторами Р-гликопротеина.

Применение препарата Эрлотиниб-натив при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Внутрь, один раз в сутки, не менее чем за 1 час или через 2 часа после приёма пищи.

Немелкоклеточный рак лёгкого

По 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию эрлотинибом следует прекратить.

Перед началом лечения у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в 21 экзоне или делеции в 19 экзоне гена EGFR.

Рак поджелудочной железы

По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином (см. инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание рак поджелудочной железы).

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию эрлотинибом следует прекратить.

Если у пациента в течение 4–8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию эрлотинибом следует пересмотреть.

Особые указания по дозированию

При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3A4 может потребоваться изменение дозы эрлотиниба.

При необходимости доза эрлотиниба снижается на 50 мг постепенно.

Нарушение функции печени

Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с нарушениями функции печени. Применение эрлотиниба не рекомендуется при печёночной недостаточности тяжёлой степени.

При развитии тяжёлых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии эрлотинибом. Безопасность и эффективность у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не изучались.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) не изучались. Согласно фармакокинетическим данным при почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение эрлотиниба не рекомендуется при почечной недостаточности тяжёлой степени.

Детский возраст

Безопасность и эффективность эрлотиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались.

Курение

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимально переносимая доза эрлотиниба у курящих пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого составляет 300 мг. Отдалённые результаты эффективности и безопасности применения доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10 %; «часто» — > 1% и <10 %, «нечасто» — > 0,1% и <1 %, «редко» — > 0,01% и < 0,1 %, «очень редко» — < 0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия.

Нарушения со стороны психики: очень часто — депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, невропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто — кератит; нечасто — нарушение роста ресниц, включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц; очень редко — изъязвление и перфорация роговицы, увеит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — носовые кровотечения; нечасто — симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям лёгких, включая случаи с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, метеоризм, диспепсия; часто — желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты); нечасто — перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушения функции печени (включая повышение активности ACT и АЛТ, повышение концентрации билирубина); редко — печёночная недостаточность (в том числе с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появляются или усиливаются под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто — паронихия, трещины кожи, как правило, не носящие серьёзного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи, угри, акнеиформный дерматит, фолликулит (в большинстве случаев данные нежелательные явления были несерьёзными, лёгкой и средней степени тяжести); нечасто — гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц и бровей, ломкость и расслоение ногтей; имеются сведения о случаях развития буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона / токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, нечасто — нефрит, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в местах введения: очень часто — повышенная утомляемость, тяжёлые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

Однократный приём эрлотиниба внутрь в дозе до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Однако повторный приём эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза в сутки здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо.

Симптомы

При приёме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжёлые нежелательные реакции, такие как диарея, кожные высыпания и возможно повышение активности «печёночных» трансаминаз.

Лечение

В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию.

Антидот к эрлотинибу неизвестен.

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2 и лёгочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами изоферментов, а также лекарственными средствами, которые метаболизируются посредством этих изоферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови.

Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86 % и С_max на 69 % по сравнению с теми же показателями при приёме одного эрлотиниба.

Ципрофлоксацин (ингибитор изофермента CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и С_mах эрлотиниба на 39 % и 17% соответственно. Одновременное применение эрлотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP3A4/CYP1A2 проводится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном применении рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69 % по сравнению с применением одного эрлотиниба.

После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном применении рифампицина и эрлотиниба медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5 % от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3A4. Одновременное применение эрлотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении эрлотиниба в течение более чем 2-х недель можно рассмотреть вопрос об увеличение дозы эрлотиниба до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности (см. раздел «Особые указания»). Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Снижение концентрации эрлотиниба возможно и при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4, например, фенитоином, карбамазепином, барбитуратами или препаратами зверобоя продырявленного. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении индукторов CYP3A4 и эрлотиниба. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без мощной индукции активности изофермента CYP3A4.

Субстраты изофермента CYP3A4

Предшествующая терапия или одновременный приём эрлотиниба не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние эрлотиниба на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приёме снижается на 24 %, что не связано с влиянием на активности изофермента CYP3A4.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Согласно механизму действия ингибиторов протеасом (например, бортезомиба) можно ожидать влияние на эффект ингибиторов EGFR, включая эрлотиниб. Данное взаимодействие подтверждено ограниченным количеством клинических и доклинических исследований, показывающих деградацию EGFR посредством протеасом.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом активной субстанции переносчика Р-гликопротеина (Р-gp). Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов P-gp (например, циклоспорина и верапамила), может привести к изменению распределения и/или элиминации эрлотиниба. Недостаточно изучен вопрос данного лекарственного взаимодействия и токсического воздействия на центральную нервную систему, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эрлотиниба и ингибиторов P-gp.

Препараты, изменяющие pH в ЖКТ

Растворимость эрлотиниба зависит от pH среды. При повышении pH среды более 5 растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, лекарственные средства, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и С_mах эрлотиниба снижаются на 46 % и 61% соответственно. TC_max и Т1/2 не изменяются. При одновременном применении эрлотиниба и ранитидина (300 мг), блокатора Нг-гистаминовых рецепторов, AUC и С_max эрлотиниба снижаются на 33 % и 54% соответственно.

Таким образом, по возможности следует избегать одновременного применения эрлотиниба и лекарственных средств, понижающих секрецию желёз желудка. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном применении с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначают в разные часы, то есть за 2 часа до или через 10 часов после приёма ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и С_max эрлотиниба снижаются только на 15 % и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными лекарственными средствами следует отдавать предпочтение применению блокаторов Н2- гистаминовых рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать эрлотиниб по крайне мере за 2 часа до или через 10 часов после приёма блокатора Н2- гистаминовых рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина

Имеются сведения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) и развитии кровотечений, в отдельных случаях с летальным исходом, у пациентов, получающих эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины

Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз (наблюдается редко).

Курение

Следует рекомендовать отказ от курения при применении эрлотиниба, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50 — 60 %.

Гемцитабин

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Препараты платины

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный приём эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей платины на 10,6 %. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, нарушениями функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению С_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путём метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдром Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Оценка статуса мутаций в гене EGFR. При оценке статуса мутаций в гене EGFR пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо выбирать хорошо проверенные и надёжные методы анализа, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных определений.

Курение. Курящим пациентам следует рекомендовать отказ от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих пациентов по сравнению с некурящими значительно снижается.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ). У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получающих эрлотиниб, ИЗЛ-подобные симптомы, в том числе с летальным исходом, диагностированы нечасто. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получающих эрлотиниб, составляет 0,6 %. Наиболее частыми диагнозами у пациентов с подозрением на ИЗЛ-подобные симптомы являются: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация лёгких и альвеолит. Перечисленные ИЗЛ-подобные явления возникают в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии эрлотинибом и чаще всего связаны с отягчающими или способствующими факторами, такими как сопутствующая или ранее проводимая химиотерапия, лучевая терапия, паренхиматозное заболевание лёгких в анамнезе, метастатическое поражение лёгких или инфекция.

При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых лёгочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) применение эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба.

При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия эрлотинибом должна быть прервана и проведена регидратация. Имеются сведения о редких случаях развития гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие — сопутствующей химиотерапией. В случаях тяжёлой или устойчивой диареи, или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (сопутствующая терапия или заболевания, или при наличии других предрасполагающих факторов, в том числе пожилой возраст), эрлотиниб временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печёночная недостаточность. Во время приёма эрлотиниба в редких случаях может развиться печёночная недостаточность (имеются сведения о случаях с летальным исходом). Рекомендуется периодически контролировать функцию печени у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающими гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжёлого поражения печени приём эрлотиниба прекращают.

Перфорация желудочно-кишечного тракта. Имеются данные о повышенном риске развития перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих эрлотиниб, которая наблюдается нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, НПВП и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.

В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию эрлотинибом следует прекратить.

Буллезные или эксфолиативные нарушения. Имеются сведения о случаях буллезных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в том числе об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжёлых буллезных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражений кожи, лечение эрлотинибом должно быть приостановлено или прекращено.

Офтальмологические нарушения. При применении эрлотиниба зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении эрлотинибом наблюдаются и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение эрлотинибом должно быть приостановлено или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.

Контрацепция. Во время лечения эрлотинибом и как минимум в течение 2-х недель после его окончания следует применять надёжные методы контрацепции.

Утилизация препарата. Утилизацию препарата следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Исследований по изучению влияния эрлотиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения, нервной системы или психики при применении препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 25 мг, 100 мг и 150 мг.

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

• АТХ

  L01XE03

• Действующее вещество

  Эрлотиниб