Дабигатрана этексилат

Дабигатрана этексилат — антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина.

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приёма внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в пищеварительном тракте и путём гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови. Поскольку тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата — после приёма внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время, экариновое время свёртывания и тромбиновое время.

Профилактика венозных тромбоэмболий после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенёсших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 или 110 мг дабигатрана этексилата через 1–4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг один раз в сутки в течение 6–10 дней (при операции на коленном суставе) и 28–35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 или 220 мг по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозной тромбоэмболии и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы (150 мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путём определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, лёгочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенёсших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведённые операции и операции, проведённые более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счёт малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3-й день) после хирургической замены клапанов сердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение как минимум 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при венозных тромбоэмболиях во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим тромбозом глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в её продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в день не уступало лечебному эффекту варфарина (р = 0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина K, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92 % (р <0,0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при венозных тромбоэмболиях во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

После перорального применения дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»). Максимальная плазменная концентрация (C_max) дабигатрана этексилата достигается от 30 минут до 2 часов.

После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения в среднем составляет около 11 часов (у людей пожилого возраста). Конечный период полувыведения после многократного применения дабигатрана этексилата составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Однако в случае нарушения функции почек период полувыведения удлиняется.

Абсолютная биодоступность дабигатрана после приёма дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6,5 %. Приём пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения C_max возрастает на 2 часа.

При использовании дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана по сравнению с ЛФ в капсулах может увеличиваться примерно на 75 % (в 1,8 раза) при однократном приёме и примерно на 37 % (в 1,4 раза) в равновесном состоянии. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например добавляя в пищу или напитки). При применении дабигатрана этексилата через 1–3 часа у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости его всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. Максимальная плазменная концентрация отмечается через 6 часов после применения дабигатрана этексилата или через 7–9 часов после операции. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез желудочно-кишечного тракта и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание происходит быстро, с достижением C_max через 2 часа после приёма дабигатрана этексилата внутрь.

Метаболизм

После приёма внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10 % от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Распределение

Объём распределения дабигатрана составляет 60–70 л и превосходит объём общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Выведение

Дабигатран выводится в неизменённом виде, преимущественно почками (85 %), и только 6 % — через пищеварительный тракт. Установлено, что через 168 часов после введения меченного радиоактивного препарата 88–94 % его дозы выводится из организма.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34–35 %), она не зависит от концентрации препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1,4–1,6 раза (на 4–60 %), а C_max — более чем в 1,25 раза (на 25 %).

Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.

У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUC_τ,ss и C_max,ss были примерно в 1,9 и в 1,6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18–40 лет), а у мужчин пожилого возраста — в 2,2 и 2 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте ≥75 лет были примерно в 1,3 раза (на 31 %) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет — примерно на 22 % ниже, чем у пациентов в возрасте 65–75 лет.

Нарушение функции почек

У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приёма внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизменённой функцией почек.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 10—30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и период полувыведения возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2,29 и 1,81 раза выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. При лечении острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), базальные концентрации дабигатрана в период устойчивого состояния фармакокинетики были в среднем в 1,7 и в 3,4 раза выше, чем у пациентов с Cl креатинина >80 мл/мин.

При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин. составляла 4 часа, а скорость тока крови — 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50 и 60 % концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь ФК и ФД не менялась.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.

Масса тела

В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов с массой тела >100 кг были примерно на 20 % ниже, чем у пациентов с массой тела 50–100 кг. Масса тела у большинства (80,8 %) пациентов составляла ≥50–<100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела ≤50 кг ограничены.

Пол

В основных исследованиях по профилактике развития венозных тромбоэмболий установлено, что воздействие препарата у женщин было примерно в 1,4–1,5 раза (на 40–50 %) выше. У пациенток с фибрилляцией предсердий базальные концентрации и концентрации после применения дабигатрана этексилата были в среднем в 1,3 (на 30 %) выше. Установленные различия не имели клинического значения.

Этнические группы

В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана этексилата у европейцев и японцев после однократного и повторного приёма препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых различий. Фармакокинетические исследования у пациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий.

• Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций;
• профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• лечение острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
• профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

• Повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату;
• почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• активное клинически значимое кровотечение;
• геморрагический диатез;
• спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
• поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 месяцев до начала терапии;
• существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления пищеварительного тракта, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врождённые артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения;
• одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на дабигатрана этексилат или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера;
• одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
• нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
• наличие протезированного клапана сердца;
• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

При состояниях, повышающих риск кровотечения:

• возраст 75 лет и старше;
• умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин);
• одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (за исключением указанных в разделе «Противопоказания»);
• масса тела меньше 50 кг;
• одновременный приём ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также других препаратов, применение которых может нарушать гемостаз;
• врождённые или приобретённые заболевания свёртывающей системы крови;
• тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов;
• недавно проведённая биопсия или перенесённая обширная травма;
• бактериальный эндокардит;
• эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дабигатрана этексилата при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Экспериментальные исследования не выявили неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорождённых.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Препарат не рекомендуется при беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дабигатрана этексилата в период грудного вскармливания не проведено.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

В зависимости от показаний суточная доза составляет 110–300 мг. Кратность приёма — 1–2 раза в сутки. Схема лечения и длительность применения зависят от показаний и клинической ситуации.

При необходимости одновременного применения дабигатрана этексилата с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил), а также у пациентов в возрасте 75 лет и старше, при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе требуется коррекция режима дозирования.

Переход от применения дабигатрана к парентеральному применению антикоагулянтов и наоборот, а также от применения дабигатрана этексилата к применению антагонистов витамина К и наоборот осуществляется по специальной схеме, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.

Со стороны нервной системы

Внутричерепное кровотечение.

Со стороны сосудов

Гематома, кровотечение, кровотечение из операционной раны.

Со стороны дыхательной системы

Носовое кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы

Желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия, повышение активности печёночных трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный геморрагический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы

Гемартроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Урогенитальные кровотечения, гематурия.

Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций

Кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.

Повреждения, токсичность и осложнения от процедур

Посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа; гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны; дренаж раны, дренаж после обработки раны.

Передозировка при применении дабигатрана этексилата может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата. При возникновении кровотечения применение прекращают. Показано симптоматическое лечение. Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Проводят хирургический гемостаз и восполнение объёма циркулирующей крови. Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы. Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, он может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен.

При передозировке дабигатрана этексилата возможно использование концентратов факторов свёртывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIа. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность этих средств в устранении антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако специальных клинических исследований не проводилось.

В случае развития тромбоцитопении или при применении антиагрегантов длительного действия может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы. Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение активности, существует специфический антидот дабигатрана (идаруцизумаб), являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию дабигатрана.

Фармакокинетические взаимодействия

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментов цитохрома P450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома P450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействия с ингибиторами/индукторами P-gp

Субстратом для транспортной молекулы P-gp является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортёра P-gp. Одновременное использование ингибиторов P-gp (амиодарон, хинидин, верапамил, кетоконазол для системного применения, дронедарон, тикагрелор и кларитромицин) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами P-gp

Одновременное применение с такими ингибиторами P-gp, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон, противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами P-gp (например амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).

Амиодарон

При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и С_mах дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз (на 60 и 50 %) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14 %, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат, в отношении риска кровотечения, в особенности при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).

Дронедарон

После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC_0–∞ и С_mах дабигатрана увеличиваются в 2,1 и 1,9 раз (на 114 и 87 %) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день — в 2,4 и 2,3 раза (на 136 и 125 %) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приёма дабигатрана этексилата AUC_0–∞ возрастала в 1,3 и 1,6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение дабигатрана этексилата и дронедарона противопоказано.

Тикагрелор

После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC_0–∞ и С_mах дабигатрана увеличиваются в 1,73 и 1,95 раз (на 73 и 95 %) соответственно. После многократного приёма тикагрелора (90 мг два раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC_0–∞ и С_mах) уменьшалось соответственно до 1,56 раза (до 56 %) и до 1,46 раза (до 46 %).

Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1,26 раз (до 26 %) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 1,49 раз (до 49 %) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата, принимавшегося в дозе 110 мг два раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза (180 мг) тикагрелора принималась через 2 часа после приёма дабигатрана (до 27 %). Совместное назначение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 раз (+49 и 65 %) соответственно, по сравнению с приёмом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180 мг тикагрелора давалась через 2 часа после приёма 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии), степень повышения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана уменьшалась до 1,27-кратной и 1,24-кратной (+27 % и 24 %) соответственно по сравнению с приёмом только дабигатрана этексилата. Совместное назначение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг дабигатрана этексилата повышало корректированные показатели AUC_τ,ss и С_max,ss в 1,26 и 1,29 раз соответственно по сравнению с приёмом только дабигатрана этексилата.

Верапамил

При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения С_mах и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 час до приёма дабигатрана этексилата (С_mах повысилась на 180 %, a AUC — на 150 %). При использовании ЛФ верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (С_mах повысилась на 90 %, a AUC — на 70 %), также как при использовании многократных доз верапамила (С_mах повысилась на 60 %, a AUC — на 50 %), что может объясняться индукцией P-gp в желудочно-кишечном тракте при длительном применении верапамила.

При использовании верапамила через 2 часа после приёма дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (С_mах повышалась на 10 %, a AUC — на 20 %), поскольку через 2 часа дабигатран полностью всасывается.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21 %, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введённым парентерально, отсутствуют; клинически значимое взаимодействие не ожидается.

Кетоконазол

Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC_0–∞ и С_mах дабигатрана примерно в 2,4 раза (на 138 и 135 %) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день — примерно в 2,5 раза (на 153 и 149 %) соответственно. Кетоконазол не влиял на Т_mах и конечный период полувыведения. Одновременное применение дабигатрана этексилата и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин

При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось (С_mах повысилась на 15 %, a AUC — на 19 %).

Хинидин

Значения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 часа до достижения суммарной дозы 1 000 мг повышались в среднем соответственно на 53 и на 56 %.

Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта, как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов P-gp противопоказано.

Одновременное применение с субстратами для P-gp

Дигоксин

В исследовании, проведённом с участием 24-х здоровых испытуемых, при одновременном назначении дабигатрана этексилата с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом P-gp, фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами P-gp.

Одновременное применение с индукторами P-gp

Следует избегать одновременного назначения дабигатрана этексилата и индукторов P-gp, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.

Рифампицин

Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7-й день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшее увеличение биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно AUC_0–∞ и С_mах общего дабигатрана были снижены на 67 и 66 % соответственно.

Предполагается, что другие индукторы P-gp, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Совместное применение дабигатрана этексилата с препаратами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина K, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Нефракционированный гепарин

Можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Ацетилсалициловая кислота

Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и ацетилсалициловой кислоты на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании Ⅱ фазы совместного применения с ацетилсалициловой кислотой. При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12 до 18 % (при использовании ацетилсалициловой кислоты в дозе 81 мг) и до 24 % (при использовании АСК в дозе 325 мг).

Нестероидные противовоспалительные препараты

Применявшиеся нестероидные противовоспалительные средства для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов увеличивало риск кровотечения примерно на 50 % как при совместном применении дабигатрана этексилата, так и варфарина.

Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения в связи с риском развития при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (период полувыведения более 12 часов).

Низкомолекулярный гепарин

Специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин натрия, не проводилось.

Через 24 часа после трёхдневного лечения (40 мг один раз в день) эноксапарином натрия экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приёма разовой дозы 220 мг дабигатрана этексилата.

Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином натрия по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Считается, что это связано с действием эноксапарина натрия и не имеет клинического значения. Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином натрия.

Клопидогрел

Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того показано, что значения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана, а также параметры свёртывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, ЭВС или ТВ (анти FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании «нагрузочной» дозы клопидогрела (300 или 600 мг) значения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана повышались на 30–40 %.

Одновременное применение с ЛС, повышающими рН содержимого желудка

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных средств оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым при назначении антацидов, а при использовании ингибиторов протонной помпы составляло 14,6 %).

Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает его концентрацию в плазме крови (на 11 %). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведёт к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.

Пантопразол

При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30 %. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин

Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимое влияние на степень всасывания дабигатрана.

Риск развития кровотечений

Применение дабигатрана этексилата, так же, как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии дабигатрана этексилатом возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации Hb и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением артериального давления, является основанием для поиска источника кровотечения.

Лечение дабигатрана этексилатом не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения MHO применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня MHO.

Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения тромбинового времени или экаринового времени свёртывания. В случае, когда эти тесты недоступны, следует использовать тест для определения активированного частичного тромбопластинового времени.

В исследовании RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня активированного частичного тромбопластинового времени в 2–3 раза выше границы нормы перед приёмом очередной дозы дабигатрана этексилата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения.

В фармакокинетических исследованиях дабигатрана этексилата показано, что у пациентов со сниженной функцией почек (в том числе у пожилых пациентов) наблюдается повышение экспозиции препарата. Применение дабигатрана этексилата противопоказано в случае выраженных нарушений функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

В случае развития острой почечной недостаточности дабигатрана этексилат следует отменить.

К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), возраст ≥75 лет, одновременное применение ингибитора P-gp. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения. Совместное применение дабигатрана этексилата с препаратами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина K, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение дабигатрана этексилата со следующими лекарственными средствами: фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан и ингибиторы P-gp (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений может повышаться за счёт фармакологического взаимодействия у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.

Совместное применение дронедарона и дабигатрана противопоказано.

Одновременное применение тикагрелора может увеличивать воздействие дабигатрана и может приводить к фармакодинамическому взаимодействию, результатом которого может стать повышение риска кровотечений.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций

Установлено, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с дабигатрана этексилатом не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (имеющих период полувыведения менее 12 часов) на фоне лечения дабигатрана этексилатом, данных о повышении риска кровотечений не получено.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Одновременное применение дабигатрана этексилата, антиагрегантов (включая ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел) и нестероидных противовоспалительных препаратов увеличивает риск кровотечения. В особенности одновременное применение антиагрегантов или сильных ингибиторов P-gp увеличивает риск больших кровотечений, в том числе желудочно-кишечных кровотечений, у пациентов в возрасте ≥75 лет. Если возникают клинические подозрения на кровотечение, рекомендуется проведение соответствующих исследований, таких как анализ кала на скрытую кровь или определение уровня Hb (на предмет его снижения). Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели тромбинового времени, экаринового времени свёртывания или активированного частичного тромбопластинового времени у пациента не превышают верхнюю границу нормы.

При повышении риска кровотечений (например при недавно проведённой биопсии или перенесённой обширной травме, бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.

Взаимодействие с индукторами P-gp

Применение внутрь совместно с дабигатрана этексилатом индуктора P-gp рифампицина снижало концентрацию дабигатрана в плазме. Предполагается, что другие индукторы P-gp, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Хирургические операции и вмешательства

У пациентов, применяющих дабигатрана этексилат при проведении хирургических операций или инвазивных процедур повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств следует отменить дабигатрана этексилат.

Предоперационный период

Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций дабигатрана этексилат отменяют по крайней мере за 24 часа до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует прекратить применение дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.

При отмене дабигатрана этексилата следует учитывать следующую информацию:

При клиренсе креатинина ≥80 мл/мин, периоде полувыведения около 13 часов и высоком риске кровотечения или проведении большой операции дабигатрана этексилат отменяют за 2 дня, при стандартном риске — за 24 часа; при клиренсе креатинина ≥50–<80 мл/мин, периоде полувыведения около 15 часов — за 2–3 дня или 1–2 дня соответственно; при клиренсе креатинина ≥30–<50 мл/мин, периоде полувыведения около 18 часов — за 4 дня или за 2–3 дня (>48 часов) соответственно.

Это следует принимать во внимание перед проведением любых процедур.

Дабигатрана этексилат противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), но если препарат всё же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства приём дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее чем через 12 часов после последнего приёма дабигатрана этексилата. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться. В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства.

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу дабигатрана этексилата следует принимать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Период после проведения процедуры

Применение дабигатрана этексилата можно продолжить по достижении полного гемостаза.

В случае появления желудочно-кишечных симптомов рекомендуется принимать дабигатрана этексилат с пищей и/или с ингибитором протонной помпы типа пантопразола.

В период лечения дабигатрана этексилатом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  B01AE07

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  I26 Лёгочная эмболия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I63 Инфаркт мозга

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

  I82.8 Эмболия и тромбоз других уточнённых вен

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)