Флутерио^®

ЛП-006502

Флутерио^®

Диметилфумарат

капсулы кишечнорастворимые

Одна капсула 120 мг содержит:

Действующее вещество: Диметилфумарат — 120 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH-112) — 29,600 мг, кроскармеллоза натрия — 7,000 мг, целлюлоза силиконизированная микрокристаллическая — 10,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 2,800 мг, тальк — 2,800 мг, магния стеарат — 2,800 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] — 5,875 мг, метакриловой кислоты сополимер — 27,100 мг, триэтилцитрат — 3,303 мг, полисорбат 80 — 0,645 мг, натрия лаурилсульфат — 0,197 мг, симетикона эмульсия 30 % — 0,080 мг.

Оболочка капсулы

Корпус капсулы: желатин — q.s до 100 %, вода очищенная — 14–15 %, метилпарагидроксибензоат — 0,8 %, пропилпарагидроксибензоат — 0,2 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) — 0,180 %, краситель бриллиантовый голубой (E133) — 0,027 %.

Крышечка капсулы: краситель железа оксид жёлтый (E172) — 0,180 %, краситель бриллиантовый голубой (E133) — 0,027 %, титана диоксид (E171) — 1,755 %.

Одна капсула 240 мг содержит:

Действующее вещество: Диметилфумарат — 240 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-112) — 59,200 мг, кроскармеллоза натрия — 14,000 мг, целлюлоза силиконизированная микрокристаллическая — 20,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,600 мг, тальк — 5,600 мг, магния стеарат — 5,600 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] — 11,749 мг, метакриловой кислоты сополимер — 54,200 мг, триэтилцитрат — 6,606 мг, полисорбат 80 — 1,290 мг, натрия лаурилсульфат — 0,395 мг, симетикона эмульсия 30 % — 0,160 мг.

Оболочка капсулы

Корпус капсулы: желатин — q.s до 100 %, вода очищенная — 14–15 %, метилпарагидроксибензоат — 0,8 %, пропилпарагидроксибензоат — 0,2 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) — 0,180 %, краситель бриллиантовый голубой (E133) — 0,027 %.

Крышечка капсулы: краситель железа оксид жёлтый (E172) — 0,180 %, краситель бриллиантовый голубой (E133) — 0,027 %, титана диоксид (E171) — 1,755 %.

Капсулы 120 мг:

Твёрдые желатиновые непрозрачные капсулы № 0 с крышечкой и корпусом сине-зелёного цвета.

Содержимое капсулы — микротаблетки белого или почти белого цвета.

Капсулы 240 мг:

Твёрдые желатиновые непрозрачные капсулы № 0 с крышечкой и корпусом сине-зелёного цвета.

Содержимое капсулы — микротаблетки белого или почти белого цвета.

Препараты для лечения заболеваний нервной системы прочие

N07XX09

Препарат Флутерио^® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе «Фармакодинамика»).

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

У пациентов:

• с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0,5 × 10⁹/л);
• с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
• с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в стадии выраженного обострения;
• при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Беременность

Данные о применении Диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять препарат Флутерио^® при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надёжные методы контрацепции. Препарат Флутерио^® можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли Диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорождённых детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Флутерио^® должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска ля ребёнка.

Фертильность

Данные о влиянии Диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения Диметилфумарата.

Для приёма внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.

Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить приём препарата Флутерио^® в дозе 240 мг 2 раза в день. Препарат Флутерио^® следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКТ.

При пропуске дозы запрещается приём двойной дозы препарата Флутерио^®. В случае, если до следующего планового приёма препарата остаётся более 4 часов, разрешается приём пропущенной дозы. Если до следующего планового приёма препарата остаётся менее 4 часов, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях препарата, содержащего Диметилфумарат, принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения Диметилфумарата, у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Проведённые исследования описывают побочные эффекты, фармакодинамику и фармакокинетику Диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендацию по режиму дозирования. Нет данных о лечении Диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени

Специальных исследований Диметилфумарата у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжёлой почечной и печёночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

У пациентов, получавших лечение Диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10 % пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР), как «приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ (в том числе, диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, «приливы» крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены Диметил фумарата (у >1 % пациентов) были «приливы» крови (3 %) и НЛР со стороны ЖКТ (4 %).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто: ≥1/10 (>10 %); часто: от ≥1/100 до <1/10 (от ≥1 % до <10 %); нечасто: от ≥1/1 000 до <1/100 (от ≥0,1 % до <1 %); редко: от ≥1/10 000 до <1/1 000 (от ≥0,01 % до <0,1 %); очень редко: <1/10 000 (<0,01 %); частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — гастроэнтерит, частота неизвестна — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, лимфопения, нечасто — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность, частота неизвестна — анафилактический шок*, затруднение дыхания*, гипоксия*, гипотензия*, ангионевротический отёк*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — отклонения биохимических показателей функции печени*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — ощущение жжения.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — «приливы» крови, часто — ощущение жара, сопровождающееся учащённым сердцебиением.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе, часто — рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь, эритема.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — кетонурия, часто — альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения.

* Нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.

Дополнительная информация

«Приливы» крови

«Приливы» описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов «приливов» крови (34 % по сравнению с 4 %) и ощущение жара (7 % по сравнению с 2 %), соответственно, у пациентов, получавших препарат, содержащий Диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность «приливов» отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжёлого течения «приливов», которые проявлялись распространённой эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших препарат, содержащий Диметилфумарат.

НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получающих препарат, содержащий Диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхних отделах живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжёлые НЛР со стороны ЖКТ, в том числе, гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1 % случае у пациентов, принимавших препарат, содержащий Диметилфумарат.

Активность «печёночных» трансаминаз

На основании данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов активность «печёночных» трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности «печёночных» трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом, содержащим Диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших препарат, содержащий Диметилфумарат. Повышение активности «печёночных» трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1 % пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат, содержащий Диметилфумарат, так и плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз в ≥3 раза выше верхней границы нормы с сочетанным повышением общего билирубина более чем в  2 раза выше верхней границы нормы.

В ходе постмаркетингового применения Диметилфумарата, сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени (повышения трансаминаз в ≥3 раза выше верхней границы нормы с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы), которые разрешались после отмены данного препарата.

Лимфопения

У большинства пациентов (>98 %) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата, содержащего Диметилфумарат в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30 % от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы.

Общее число лимфоцитов < 0,5 × 10⁹/л наблюдалось менее, чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % — получавших препарат, содержащий Диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2 × 10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат, содержащий Диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 9 % пациентов количество лимфоцитов находилось в диапазоне от >0,5 × 10⁹/л до <0,8 × 10⁹/л в течение как минимум 6 месяцев; у 2 % пациентов число лимфоцитов снизилось до значений < 0,5 × 10⁹/л на период длительностью не менее 6 месяцев, и у большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне (<0,5 × 10⁹/л) при продолжении терапии.

Отмечены случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении (см. раздел «Особые указания»).

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат, содержащий Диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялась чаще (45 %), чем в группе плацебо (10 %). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат, содержащий Диметилфумарат, или плацебо, соответственно, в среднем на 25 % и 15 % от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29 % и 15 %. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Дети

Безопасность Диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была изучена. В небольшом 24-недельном открытом неконтролируемом исследовании у детей с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки до окончания лечения; выборка для оценки безопасности, n = 22), профиль безопасности был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Зарегистрированы случаи передозировки Диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных явлений Диметилфумарата. В настоящее время не известно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию Диметилфумарата, кроме того, для данного соединения неизвестно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.

Не проводилось исследований Диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований препарата, содержащего Диметилфумарат, не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Во время терапии препаратом Флутерио^® может быть рассмотрено использование инактивированных вакцин в соответствии с национальными графиками вакцинации. В исследовании с участием 71 пациента с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом пациенты, принимавшие препарат, содержащий Диметилфумарат, по 240 мг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев (n = 38) или непэгилированный интерферон не менее 3 месяцев (n = 33), достигли сопоставимого иммунного ответа (определявшегося как двухкратное или более повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую C-полисахаридную вакцину (неоантиген), в то время как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (независимый антиген T-клеток) варьировал в обеих группах. Положительный иммунный ответ, определявшийся четырёхкратным и более увеличением титра антител к трём вакцинам, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах. В группе непэгилированного интерферона были отмечены небольшие числовые различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3.

Исследования эффективности и безопасности применения препарата Флутерио^® совместно с живыми ослабленными вакцинами не проводились.

Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих препарат Флутерио^®, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск её проведения.

Во время терапии препаратом Флутерио^® следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).

Перед попаданием в системный кровоток Диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома P450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома P450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания Диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит Диметилфумарата) с белками плазмы крови. Было проведено исследование фармакокинетики, в котором изучалось совместное применение комбинированного перорального контрацептивного препарата с Диметилфумаратом. Диметилфумарат не оказывал значимого влияния на профиль фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для пероральных контрацептивных средств, содержащих другие прогестагены, не проводилось никаких исследований взаимодействия; тем не менее, никакого влияния Диметилфумарата на их уровень не ожидается.

Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния на фармакокинетический профиль Диметилфумарата.

В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приёмом препарата, содержащего Диметилфумарат, вероятно, опосредованы простагландином. В ходе двух исследований на здоровых добровольцах приём 325 мг не кишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 минут до приёма препарата, содержащего Диметилфумарат, в течение 4 дней или 4 недель не оказывал влияния на фармакокинетический профиль Диметилфумарата.

Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с Диметилфумаратом, у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Длительное применение (более 4 недель) ацетилсалициловой кислоты в комбинации с Диметилфумаратом не изучалось.

Одновременное применение Диметилфумарата, с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства [НПВС] или препараты лития) может повышать риск НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию см.  «Побочное действие», «Особые указания», подраздел «Лабораторные показатели»).

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию Диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НЛР. Потребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об %) следует избегать как минимум в течение 1 часа после применения препарата, содержащего Диметилфумарат, так как алкоголь может приводить к повышению частоты НЛР со стороны ЖКТ.

Результаты исследований in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома P450 не обнаружили взаимодействия между Диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то, что взаимодействие между Диметилфумаратом, и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения препаратом Флутерио^®.

Лабораторные показатели

Применение Диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развёрнутого клинического анализа крови пациента, включая подсчёт числа лимфоцитов. Если количество лимфоцитов ниже нормального уровня, следует оценить возможные причины этого перед началом терапии препаратом Флутерио^®.

После начала терапии полный анализ крови, включая подсчёт числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.

Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приёме препарата Флутерио^® у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л, сохраняющимся на протяжении более 6 месяцев. Оценку польза/риск терапии следует пересмотреть в ходе обсуждения с пациентом в контексте других доступных вариантов лечения. Клинические факторы, оценка любых лабораторных и визуальных исследований могут быть включены в этот пересмотр. Если лечение продолжается, несмотря на постоянное количество лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л, рекомендуется повышенная насторожённость (см. также подраздел по ПМЛ). Подсчёт числа лимфоцитов следует проводить до восстановления нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновить приём препарата Флутерио^®, после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Следует оценить соотношение польза/риск терапии у пациентов с количеством лимфоцитов от ≥0,5 × 10⁹/л до < 0,8 × 10⁹/л в течение более шести месяцев.

Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих Диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений не известна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем — каждые 6–12 месяцев в зависимости от клинических показаний.

При применении Диметилфумарата может развиваться лекарственно-опосредованное нарушение функции печени, которое может включать повышение активности печёночных ферментов (в 3 и более раз ВГН) и повышение концентрации общего билирубина (в 2 и более раз ВГН). Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приёма препарата, так и через несколько недель и более после. Разрешение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения. Рекомендуется оценка сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения, в зависимости от клинических показаний.

Предшествующая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами

Исследований эффективности и безопасности препарата Флутерио^® при переводе с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось.

Влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, применяющих Диметилфумарат, неизвестно. При переводе пациентов с других ПИТРС на препарат Флутерио^®, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется оценка общего анализа крови перед началом терапии препаратом Диметилфумарат и регулярно во время лечения (см. подраздел «Лабораторные показатели» выше).

В целом, терапию препаратом Диметилфумарат можно начинать незамедлительно после прекращения приёма интерферона или глатирамера ацетата.

Тяжёлые нарушения функций почек и печени

В связи с тем, что Диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжёлыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

В связи с тем, что Диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

«Приливы» крови

В клинических исследованиях 34 % пациентов, получающих препарат, содержащий Диметилфумарат, отмечали «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» оценивалась как лёгкая или умеренно тяжёлая. В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приёмом Диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландинам. Пациентам с нестерпимыми приливами может быть полезен короткий курс 75 мг не кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота возникновения и выраженность приливов снижалась во время приёма ацетилсалициловой кислоты.

По данным клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших Диметилфумарат, симптомы «приливов» характеризовались как тяжёлые. Возможно, они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями.

Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов».

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций на препарат, содержащий Диметилфумарат, в пост-маркетинговом периоде. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отёк, сыпь или крапивницу. Механизм индуцированной Диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Реакции обычно наблюдаются после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьёзными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов анафилактических реакций следует немедленно прекратить приём препарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечение в таком случае запрещено.

Инфекции

Частота инфекционных заболеваний (60 % или 58 %) и инфекционных заболеваний тяжёлого течения (2 % или 2 %), была сопоставима у пациентов, принимавших препарат, содержащий Диметилфумарат, и плацебо, соответственно. Однако, в связи с иммуномодулирующими свойствами препарата Флутерио^® (см. раздел «Фармакодинамика»), при развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Флутерио^®. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует повторно оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие препарат Флутерио^®, должны информировать врача о возникновении симптомов инфекций. Пациентам с тяжёлым течением инфекционного заболевания не следует начинать применять препарат Флутерио^® до его излечения.

Не наблюдалось повышения частоты развития тяжёлых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8 × 10⁹/л или менее 0,5 × 10⁹/л (см. раздел «Побочное действие»), В случае продолжения терапии при наличии длительной лимфопении средней или тяжёлой степени риск возникновения оппортунистических инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключён (см. раздел «Особые указания», подраздел ПМЛ).

Начало терапии

Терапию препаратом Флутерио^® следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития приливов и побочных реакций со стороны ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

МРТ

Перед началом терапии препаратом Флутерио^®, следует сделать базовую МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать её для дальнейшего сравнения. Следующие МРТ-сканирования необходимо проводить в соответствии с национальными и локальными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть мероприятий повышенной насторожённости у пациентов с повышенным риском ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ, для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Случаи ПМЛ регистрировались на фоне среднетяжёлой или тяжёлой лимфопении после применения препарата, содержащего Диметилфумарат. ПМЛ — это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызываемая вирусом Джона Каннингема (JC-вирус), который может приводить к смерти или тяжёлой инвалидизации.

ПМЛ наблюдается только на фоне инфекции, вызываемой JC-вирусом. В случае проведения анализа на JC-вирус необходимо учитывать, что у пациентов, получавших препарат, содержащий Диметилфумарат, не изучалось влияние лимфопении на точность анализа на антитела к JC-вирусу. Кроме того, необходимо учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к JC-вирусу (у пациентов с нормальным количеством лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшего инфицирования данным вирусом.

Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Типичные клинические проявления ПМЛ разнородны, для них характерно прогрессирование в течение нескольких дней или недель, они включают нарастающую слабость с одной стороны тела или неловкость движений конечностей, зрительные расстройства, нарушения памяти, мышления и ориентации, ведущие к спутанности сознания и личностным изменениям. При появлении первых симптомов или жалоб, характерных для ПМЛ, следует приостановить приём препарата, содержащего Диметилфумарат, и провести надлежащее обследование.

Препарат Флутерио^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния на способность управления транспортными средствами, механизмами не проводилось, но в клинических исследованиях не наблюдалось эффектов Диметилфумарата, потенциально оказывающих влияние на эту способность.

Капсулы кишечнорастворимые, 120 мг м 240 мг.

В защищённом от света месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке (в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

ПСК Фарма, ООО, Российская Федерация