Гефиба® онко
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Действующее вещество: гефитиниб 250,0 мг
Вспомогательные вещества: маннитол 97,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН-101) 23,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 12,0 мг, повидон К-30 10,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг, кальция стеарат 6,0 мг.
Пленочная оболочка: Опадрай Ⅱ коричневый 85F86748 (поливиниловый спирт частично гидролизованный (E1203) — 40,000 %, макрогол (E1521) — 20,200 %, титана диоксид (E171) — 15,910 %, тальк (Е553в) — 14,800 %, краситель железа оксид красный (E172) — 8,500 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) — 0,560 %, краситель железа оксид чёрный (E172) — 0,030 %) 8,0 мг.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой коричневого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и "12" на другой стороне.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.
Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.
Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.
Показано, что гефитиниб в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком лёгкого.
Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женщины или представители азиатской расы более вероятно будут иметь эффект от терапии гефитинибом. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли.
При сравнении гефитиниба и комбинации карбоплатин + паклитаксел в 1-й линии терапии распространённого немелкоклеточного рака лёгкого (стадия IIIБ и IV) у больных азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощённым анамнезом курильщика (бросившие курить ≥ 15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год), гефитиниб продемонстрировал статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел как во всей группе, так и в группе больных, у которых были выявлены мутации рецептора эпидермального фактора роста. Статистически значимого различия в общей выживаемости между группами лечения не отмечено.
Чувствительность к гефитинибу при наличии часто встречающихся мутаций рецептора эпидермального роста (делеции 19 экзона; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований. Существуют отдельные данные об ответе на гефитиниб при наличии менее распространенных мутаций. Показана чувствительность к гефитинибу при редких мутациях G719X, L861Q и S7681, а при изолированной мутации Т790М или изолированных инсерциях 20 экзона имеет место резистентность к гефитинибу.
Циркулирующая опухолевая ДНК
В исследовании IFUM изучались мутации в образцах ткани опухоли и в образцах циркулирующей опухолевой ДНК, полученных из плазмы крови пациентов европеоидной расы, с использованием тест-системы EGFR RGQ PCR (Qiagen). Из 1060 пациентов, прошедших процедуры отбора в исследование, у 652 для изучения были доступны как образцы опухоли, так и образцы циркулирующей опухолевой ДНК. Чувствительность (доля пациентов с мутацией в ткани опухоли, у которых выявлена мутация в циркулирующей ДНК) составила 65,7 % (доверительный интервал (ДИ): 55,8-74,7 %), специфичность (доля пациентов с отсутствием мутации в ткани опухоли, у которых отсутствует мутация в циркулирующей ДНК) составила 99,8 % (ДИ: 99-100 %). Эти данные согласуются с результатами исследования циркулирующей ДНК у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS с использованием тест-системы EGFR Mutation Test Kit (чувствительность составила 43,1 %, специфичность — 100 %).
Частота объективного ответа на терапию гефитинибом у пациентов европеоидной расы в исследовании IFUM составила 70 %, медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 9,7 месяцев. Эти данные аналогичны результатам, полученным у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS.
Фармакокинетика
После приёма внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приёма 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приёмом. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 3- 7 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов — 59 %. Приём пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47 %.
Объём распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90 %.
Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.
Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент CYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35 %) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.
Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.
Основной метаболит, определяемый в плазме крови — О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.
Общий плазменный клиренс гефитиниба — приблизительно 500 мл/мин. Средний период полувыведения составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с фекалиями. Почками выводится менее 4 % от введённой дозы.
Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.
На фоне ежедневного приёма гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печёночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Особенности действия препарата Гефиба® онко у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.
Показания
Местно-распространённый или немелкоклеточный метастатический рак лёгкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в первой линии терапии.
Местно-распространённый или немелкоклеточный метастатический рак лёгкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гефитинибу или любым другим компонентам препарата, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценены).
С осторожностью
Идиопатический фиброз лёгких; интерстициальная пневмония; пневмокониоз; постлучевая пневмония; лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Гефиба® онко); слабое или умеренное повышение активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина.
Способ применения и дозы
Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приёма пищи.
В том случае, если пациент пропустил приём очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приёма следующей осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.
Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить ещё половину стакана воды, ополаскивая стенки, и выпить полученную суспензию. Раствор препарата Гефиба® онко можно также назначать через назогастральный зонд.
Не требуется коррекция дозы препарата Гефиба® онко в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.
Коррекция дозы: у пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом Гефиба® онко в дозе 250 мг/сутки.
Побочные эффекты
Наиболее распространёнными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20 % случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.
Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10 % пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3-4-я степень тяжести согласно общим критериям токсичности).
Однако только у 3 % пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10 %); часто (>1-≤10 %); нечасто (> 0,1 — ≤ 1 %); редко (> 0,01 — ≤0,1 %).
Со стороны свёртывающей системы крови: часто — гематурия и носовое кровотечение; нечасто — гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приёма варфарина.
Со стороны органов пищеварения: очень часто — диарея (в отдельных случаях выраженная), тошнота (в основном слабой степени выраженности); рвота (в основном слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном слабой или умеренной степени выраженности); часто — дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном слабой степени выраженности), повышение активности ACT (в основном слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном слабой или умеренной степени выраженности); нечасто — панкреатит, перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печёночной недостаточности, в некоторых случаях — с летальным исходом).
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном слабой степени выраженности); нечасто — кератит, обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.
Со стороны органов дыхания: часто — интерстициальная пневмония (3-4-й степени токсичности, вплоть до летального исхода).
Со стороны мочевыводящей системы: часто — бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит; редко — геморрагический цистит.
Со стороны кожи и кожных покровов: очень часто — сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто — изменения ногтей, алопеция; редко — буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.
Аллергические реакции: нечасто — ангионевротический отёк, крапивница.
Прочие: очень часто — астения (преимущественно слабой степени выраженности); часто — пирексия.
Передозировка
Возможные симптомы — увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.
Лечение симптоматическое. Антидот неизвестен.
Взаимодействие
Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений "площади под кривой" (AUC) для гефитиниба на 83 %.
Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80 % AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, так как нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.
Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥ 5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47 %.
При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.
Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя, может снизить эффективность гефитиниба.
Особые указания
При решении вопроса о назначении препарата Гефиба® онко в первой линии терапии местнораспространённого или метастатического НМРЛ рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Если образец ткани недоступен для исследования, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК, полученную из образцов крови (плазмы). Для определения мутаций в образцах ткани опухоли и циркулирующей опухоли ДНК важно, чтобы была выбрана валидированная и надёжная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В первой линии терапии препарат Гефиба® онко не может быть применён вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR.
Иногда у пациентов, принимающих препарат Гефиба® онко, отмечалось интерстициальное поражение лёгких, в некоторых случаях — с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального лёгочного заболевания, приём препарата Гефиба® онко прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.
Наиболее часто развитие интерстициальных поражений лёгких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2 % случаев у 27 000 пациентов, принимающих препарат Гефиба® онко) по сравнению с другими странами (в 0,3 % случаев среди 39 000 пациентов).
Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения лёгких, были отмечены: курение, тяжёлое общее состояние (PS > 2), нормальная лёгочная ткань по данным компьютерной томографии < 50 %, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 мес., интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.
На фоне приёма препарата Гефиба® онко было отмечено бессимптомное повышение активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о единичных случаях развития печёночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать печёночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина приём препарата должен быть прекращён.
В клинических исследованиях препарата Гефиба® онко были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приёмом препарата Гефиба® онко не была установлена.
У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать ПВ.
При развитии тяжёлой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.
При остром развитии или ухудшении признаков и симптомов кератита: воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечёткости зрения, болезненности и/или покраснения глаз, пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу. При подтверждении язвенного кератита терапию препаратом Гефиба® онко следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приёма препарата Гефиба® онко, следует рассмотреть возможность полной отмены данной терапии.
При применении препарата Гефиба® онко в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удалённой глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. ещё один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребёнка с эпендимомой при монотерапии препаратом Гефиба® онко. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого при лечении препаратом Гефиба® онко подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.
Сообщалось о случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов на фоне приёма препарата Гефиба® онко. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, такими как одновременный приём стероидов, НПВС, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гефиба® онко и как минимум в течение 3-х месяцев после лечения следует использовать надёжные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Поскольку во время проведения терапии препаратом Гефиба® онко могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 250 мг.
Хранение
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Гефиба онко: