Гефитиниб

Гефитиниб — селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.

Показано, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого.

Всасывание

После приёма внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приёма 7–10 доз. Регулярное назначение гефитиниба 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2–8 раз по сравнению с однократным приёмом. Максимальная плазменная концентрация достигается в течение 3–7 часов. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов — 59 %. Приём пищи не влияет на биодоступность гефитиниба. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47 %.

Распределение

Объём распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа-1-гликопротеином) составляет приблизительно 90 %.

Метаболизм

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует изофермент CYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для изофермента CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35 %) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Выведение

Основной метаболит, определяемый в плазме крови — О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба — приблизительно 500 мл/мин. Средний период полувыведения составляет 41 час. Препарат выводится в основном кишечником, менее 4 % от введённой дозы — почками. Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

Особенности фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени

На фоне ежедневного приёма гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печёночной недостаточностью средней степени. Данные по 4 пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

• Повышенная чувствительность к гефитинибу;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

• Идиопатический фиброз лёгких;
• интерстициальная пневмония;
• пневмокониоз;
• постлучевая пневмония;
• лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом);
• слабое или умеренное повышение активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований по безопасности применения гефитиниба беременных женщин не проведено.

Исследования на животных выявили признаки репродуктивной токсичности, фетотоксичности и неонатальной смерти после применения препарата в дозах ниже максимально рекомендуемой для человека.

В период лечения гефитинибом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если препарат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Гефитиниб противопоказан при беременности, за исключением случаев назначения по жизненным показаниям, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения гефитиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных об экскреции гефитиниба в женское молоко.

Эксперименты показали выделение гефитиниба и его метаболитов в молоко лактирующих животных.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Фертильность

Специальных исследований по выявлению степени влияния гефитиниба на фертильность человека не проведено.

Исследования на животных показали снижение фертильности у самок при применении препарата в дозах ниже максимально рекомендуемой для человека.

Планирование беременности

Мужчинам и женщинам детородного возраста в период применения гефитиниба и в течение как минимум 3 месяцев после терапии необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Перорально (внутрь).

250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приёма пищи.

При плохо купирующейся диарее на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приёма гефитиниба в дозе 250 мг в сутки.

Если пациент пропустил приём очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приёма следующей дозы осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Наиболее распространёнными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20 % случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10 % пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3–4-я степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Однако только у 3 % пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10 %); часто (>1–≤10 %); нечасто (>0,1–≤1 %); редко (>0,01–≤0,1 %).

Со стороны свёртывающей системы крови

Часто — гематурия и носовое кровотечение; нечасто — гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приёма варфарина.

Со стороны органов пищеварения

Очень часто — диарея (в отдельных случаях выраженная), тошнота (в основном слабой степени выраженности); рвота (в основном слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности аланинаминотрансферазы (в основном слабой или умеренной степени выраженности); часто — дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном слабой степени выраженности), повышение активности аспартатаминотрансферазы (в основном слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном слабой или умеренной степени выраженности); нечасто — панкреатит, гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печёночной недостаточности, в некоторых случаях — с летальным исходом).

Со стороны органов зрения

Часто — конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном слабой степени выраженности); нечасто — обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны органов дыхания

Часто — интерстициальная пневмония (3–4-й степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны мочевыводящей системы

Часто — бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия.

Со стороны кожи и кожных покровов

Очень часто — сыпь (пустулёзная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто — изменения ногтей, алопеция; редко — буллёзные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

Аллергические реакции

Нечасто — ангионевротический отёк, крапивница.

Прочие

Очень часто — астения (преимущественно слабой степени выраженности); часто — пирексия.

Симптомы передозировки гефитинибом

Увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.

Лечение передозировки гефитинибом

Симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Совместное применение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») для гефитиниба на 83 %.

Одновременное применение гефитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин) увеличивает концентрацию гефитиниба в плазме крови. Так, одновременное применение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80 % AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, так как нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное применение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47 %.

При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное применение гефитиниба с препаратами-индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты зверобоя продырявленного, может снизить эффективность гефитиниба.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб обладает некоторой способностью ингибирования активности изофермента CYP2D6. В клиническом испытании у пациентов, гефитиниб был введён совместно с метопрололом (субстрат изофермента CYP2D6). Это привело к увеличению воздействия метопролола на 35 %.

У пациентов, принимающих одновременно с гефитинибом варфарин, необходимо контролировать протромбиновое время.

На фоне лечения гефитинибом отмечались случаи интерстициального поражения лёгких (в том числе с летальным исходом). При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального поражения лёгких, приём препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений лёгких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2 % случаев у 27 000 пациентов, принимающих препарат) по сравнению с другими странами (в 0,3 % случаев среди 39 000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения лёгких были отмечены: курение, тяжёлое общее состояние (PS >2), нормальная лёгочная ткань по данным компьютерной томографии <50 %, продолжительность болезни (немелкоклеточный рак лёгкого) <6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (>55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне лечения гефитинибом отмечалось бессимптомное повышение активности «печёночных» трансаминаз, в связи с чем необходимо периодически контролировать функцию печени. При выраженном повышении активности «печёночных» трансаминаз приём препарата должен быть прекращён.

У принимающих гефитиниб пациентов возможны перфорации желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев это связано с другими факторами риска, включая применение стероидных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов, пожилой возраст, курение или метастазы кишечника в местах перфорации. Если у пациента подтверждается наличие перфорации желудочно-кишечного тракта, приём препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжёлой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

У пациентов с трудно купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом в дозе 250 мг/сут.

При применении в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удалённой глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Ещё один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребёнка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого при лечении препаратом подобные побочные явления не зарегистрированы.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гефитинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после него следует использовать надёжные методы контрацепции.

В период применения гефитиниба следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XE02, L01EB01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)