Летрозол
LetrozoleРегистрационный номер
Торговое наименование
Летрозол
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
активное вещество: летрозол — 2,50 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 50,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 28,00 мг, кросповидон — 4,00 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 11,50 мг, магния стеарат — 1,0 мг;
оболочка плёночная: "Опадрай Y 1-7000" [гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)] — 3,73 мг, краситель железа оксид жёлтый — 0,27 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путём высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный приём летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приёма летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9 % по сравнению с 5,5 % на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продлённая адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42 %. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40 %.
Фармакокинетика
Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9 %. Приём пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (TCmax) составляет 1 час при приёме летрозола натощак и 2 часа — при приёме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приёме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.
Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приёма пищи.
Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приёма суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (T½) составляет 48 ч.
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37 %, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95 % и T½ на 187 %. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Показания
- Ранние стадии рака молочной железы, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
- Ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продлённой адъювантной терапии.
- Распространённые гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
- Распространённые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
- Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
- еременность, период кормления грудью.
- Детский возраст (эффективность и безопасность для детей не установлена).
С осторожностью
Дефицит лактазы, непереносимость лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приёма пищи.
Взрослые: рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно (в течение 5 лет или до рецидива).
В качестве продлённой адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 4 лет (не дольше 5 лет).
При появлении признаков прогрессирования заболевания приём препарата Летрозол следует прекратить.
У пациенток с заболеванием на последней стадии или метастазирующей опухоли, лечение летрозолом следует продолжать до тех пор, пока выражено прогрессирование опухоли.)
У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летрозол не требуется.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжёлых нарушениях функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.
Побочное действие
Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10 %, «часто» — 1-10 %, «иногда» — 0,1-1 %, «редко» — 0,01- 0,1 %, «очень редко» — <0,01 %, включая отдельные сообщения.
Со стороны системы пищеварения: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности «печёночных» ферментов.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, депрессия; иногда — тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.
Со стороны органов кроветворения: иногда — лейкопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления (АД), ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко — эмболия лёгочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда — кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангионевротический отёк, анафилактические реакции.
Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — ми- алгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей, иногда — артрит.
Со стороны органов чувств: иногда — катаракта, раздражение глаз, "затуманивание" зрения, нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда — учащённое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.
Прочие: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отёки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда — снижение массы тела, жажда, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отёки, боли в опухолевых очагах.
Передозировка
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома P450 — CYP2A6 и CYP2C19 (последнего — умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные концентрации в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата изофермента CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.
Особые указания
Пациентки с тяжёлыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Во время терапии летрозолом, учитывая возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надёжные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работу с механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 2,5 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Хранение
В сухом защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
KERN PHARMA, S.L., Испания
Биосинтез, ПАО, Российская Федерация
Синтез, ОАО Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий, Российская Федерация
Медисорб, ЗАО, Российская Федерация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Летрозол: