Летрозол

Летрозол — противоопухолевый препарат, нестероидный селективный ингибитор ароматазы — фермента синтеза эстрогенов, оказывает антиэстрогенное действие. Активность ароматазы снижается из-за конкурентного связывания с простетической частью (гемом) цитохрома P450 (субъединицей этого фермента), что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в том числе в тканях эстрогензависимых опухолей. У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол.

Ежедневное введение пациенткам в постменопаузе в дозе 0,1–5 мг/сут приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме на 75–95 % от исходного содержания; низкая концентрация эстрогенов поддерживается на протяжении лечения у всех пациенток. У женщин при эстрогензависимых злокачественных опухолях молочной железы, развившихся в период менопаузы, препарат, снижая концентрацию циркулирующих эстрогенов и подавляя их синтез в опухолевой ткани, приводит к регрессии опухолей (в 23 % случаев) и уменьшению числа рецидивов и смертности. Обладая высокой специфичностью в отношении фермента ароматазы, не вызывает нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках.

Летрозол считается альтернативой тамоксифену у женщин в постменопаузе и применяется при неэффективности тамоксифена (или торемифена).

Абсорбция и распределение

После приёма внутрь полностью всасывается, биодоступность приближается к 100 %. Приём пищи незначительно замедляет скорость всасывания. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1 час после приёма летрозола натощак (среднее значение C_max — 129 ± 20,3 нмоль/л) и через 2 часа после приёма с пищей (среднее значение C_max — 98,7 ± 18,6 нмоль/л). При этом степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») от приёма пищи не зависит. Связь с белками плазмы — 60 % (55 % — с альбумином). Концентрация в эритроцитах — 80 % от его содержания в плазме.

Время достижения стационарной концентрации в плазме крови при ежедневной дозе 2,5 мг летрозола составляет 2–6 недель. Стационарная концентрация в 1,5–2 раза выше рассчитанной на основании данных, полученных после однократного приёма препарата, что демонстрирует некоторое отклонение фармакокинетики от линейности при длительном лечении. Стационарная концентрация поддерживается на протяжении всей терапии, однако кумуляции не происходит.

Кажущийся объём распределения в период состояния устойчивого равновесия — 1,87 л/кг.

Биотрансформация и выведение

Подвергается метаболизму преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового производного (4,4'-метанол-дибензонитрил). Около 75 % полученной дозы летрозола выводится почками в виде глюкуронида карбинолового производного, около 9 % — в виде неидентифицированных метаболитов и около 6 % — в неизменённом виде; в меньшей степени выводится через кишечник. Период полувыведения (T_½) — около 48 часов.

Особые группы пациентов

Возраст

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациентки.

Нарушения функции почек

При почечной недостаточности фармакокинетика препарата не изменяется.

Нарушения функции печени

При лёгкой и средней степени нарушения функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC выше на 37 %, однако не выходят за диапазон значений, полученных для лиц без нарушений функции печени. У пациенток с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается почти в 2 раза, а общий клиренс летрозола уменьшается на 47 %. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут), коррекция дозы не требуется.

• Распространённый гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
• ранние стадии инвазивного рака молочной железы (клетки которого имеют рецепторы к гормонам) у женщин в постменопаузе (в качестве адъювантной терапии);
• ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет (в качестве продлённой адъювантной терапии);
• распространённый рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

• Повышенная чувствительность к летрозолу;
• эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода;
• беременность;
• лактация.

• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин);
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения летрозола при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности при использовании доз, намного меньших, чем ежедневная максимальная рекомендованная доза для человека.

Летрозол может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения летрозолом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если летрозол применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение летрозола у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения летрозола в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции летрозола в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь.

Принимают по 2,5 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи, ежедневно, в течение всего периода прогрессирования заболевания.

Частота побочных эффектов: возникающие очень часто — 1 из 10 назначений (>10 % пациентов), часто — 1/100 назначений (>1 % и <10 %), нечасто — 1/1 000 назначений (>0,1 % и <1 %), редко — 1/10 000 назначений (>0,01 % и <0,1 %), очень редко — 1/10 000 назначений (<0,01 %).

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, чувство хронической усталости (астения); нечасто — тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, нарушение мозгового кровообращения, депрессия, парестезия, синдром запястного канала.

Со стороны органа зрения

Нечасто — катаракта, раздражение глаз, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда. сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко — эмболия лёгочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны системы кроветворения

Нечасто — лейкопения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, анорексия, повышение аппетита; нечасто — боли в животе, стоматит, ощущение сухости во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — повышение активности «печёночных» трансаминаз; очень редко — гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция, сухость кожи, везикулярная и псориазоподобная сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отёк, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).

Со стороны мочеполовой системы

Нечасто — сухость влагалища, боль в молочных железах, вагинальное кровотечение, лейкорея, учащённое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто — артралгия; часто — миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.

Аллергические реакции

Часто — кожная сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулёзная), нечасто — кожный зуд, крапивница, анафилактические реакции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — боли в опухолевых очагах.

Прочие

Очень часто — приступообразные ощущения жара (приливы); часто — периферические отёки, повышение массы тела, гиперхолестеринемия; нечасто — снижение массы тела, усиление потоотделения, генерализованные отёки, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Специфические методы лечения передозировки не известны; показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты. Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP2A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38 %. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата после применения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P450 и незначительно CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYPA6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим окном, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Пациентки с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек должны находиться под постоянным наблюдением.

Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надёжные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса.

Так как Летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, то в случае невыясненного статуса гормональной регуляции функции репродуктивной системы рекомендовано провести исследование на определение концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола до начала лечения. Повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона в плазме крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

В период лечения не рекомендуется вождение автомобиля и другие виды деятельности, требующие повышенного внимания и скорости реакции.

Летрозол может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Летрозол относится к запрещённым WADA ингибиторам ароматазы.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  L02BG04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Код МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)