Кипролис

ЛП-003538

Кипролис

Карфилзомиб

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит:

Действующее вещество: 60 мг карфилзомиба.

Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) — 3090 мг, лимонная кислота — 59,4 мг, натрия гидроксид (для регулирования pH).

Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета, свободный от видимых включений.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета, свободный от видимых включений.

Противоопухолевое средство

L01XX45

Препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном либо только с дексаметазоном показан для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, получавших минимум одну линию предшествующей противоопухолевой терапии.

Монотерапия препаратом Кипролис рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

При комбинированном применении с препаратами, увеличивающими риск тромбозов (в частности с гормональными контрацептивами), с препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6, с субстратами P‑gp (в частности с дигоксином, колцихином), при нарушениях функции печени средней и тяжёлой степени тяжести.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом/требования к контрацепции мужчин и женщин

Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом и получающие препарат Кипролис (и/или их половые партнёры), должны использовать эффективные контрацептивы в процессе терапии и в течение 1 месяца после её завершения.

Невозможно исключить снижение эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии карфилзомибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме того, учитывая повышение риска венозных тромбоэмболий на фоне терапии карфилзомибом, во время терапии карфилзомибом женщины должны избегать использования гормональных контрацептивов, которые сами по себе ассоциируются с повышением риска тромбозов (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Если пациентка в настоящее время получает пероральные или другие гормональные контрацептивы, ассоциированные с повышением риска тромбоза, данная пациентка должна быть переведена на альтернативный эффективный метод контрацепции.

Пациенты мужского пола должны использовать эффективные контрацептивы в течение всей длительности терапии и в течение 3 месяцев после её завершения, если их половые партнёры женского пола беременны либо обладают репродуктивным потенциалом и не используют эффективные контрацептивы.

Беременность

Данные об использовании карфилзомиба у беременных отсутствуют.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Учитывая механизм действия и результаты исследований на животных, препарат Кипролис может вызывать повреждение плода при использовании в период беременности. Препарат Кипролис не должен использоваться в период беременности. Если препарат Кипролис используется в период беременности или при наступлении беременности у пациентки на фоне терапии данным препаратом, данная пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.

Леналидомид структурно подобен талидомиду, который является известным тератогеном для человека и способен вызываться тяжёлые, угрожающие жизни дефекты развития у плода. При использовании леналидомида в период беременности следует ожидать тератогенного эффекта данного препарата. Необходимо соблюдать требования Программы по профилактике беременности у пациенток, получающих леналидомид, во всех случаях, за исключением ситуаций, когда имеется надёжная информация о том, что данная пациентка не обладает репродуктивным потенциалом (см. инструкцию по применению леналидомида).

Грудное вскармливание

Сведения о возможности карфилзомиба или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко у человека отсутствуют. Учитывая фармакологические характеристики препарата, невозможно исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Следовательно, в качестве превентивной меры, грудное вскармливание противопоказано в течение курса терапии препаратом Кипролис и минимум 2 дней после её завершения.

Фертильность

Исследований влияния на фертильность у животных не проводилось.

Терапия препаратом Кипролис должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов.

Режим дозирования

Доза препарата рассчитывается на основе площади поверхности тела пациента (ППТ). Пациенты, у которых ППТ составляет более 2,2 м², должны получать препарат в дозе, рассчитанной для ППТ равной 2,2 м². При изменении массы тела на ≤ 20 % модификации дозы не требуется.

Препарат Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном препарат Кипролис вводится в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель (1, 2, 8, 9, 15 и 16 день) с последующим перерывом в 12 дней (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 1. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии.

Препарат Кипролис вводится в начальной дозе 20 мг/м² (максимальная доза — 44 мг) во время первого цикла (в первый и второй дни). При хорошей переносимости необходимо повышение дозы на восьмой день первого цикла до 27 мг/м² (максимальная доза — 60 мг). Начиная с 13 цикла, инфузии препарата Кипролис в восьмой и девятый дни пропускаются.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Проведение терапии препаратом Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном в течение более чем 18 циклов должно быть основано на индивидуальной оценке соотношения пользы и рисков, поскольку данные о переносимости и токсичности карфилзомиба после 18 циклов терапии ограничены.

При применении в комбинации с препаратом Кипролис леналидомид вводится в дозе 25 мг, перорально, в 1-21 дни, дексаметазон — в дозе 40 мг, перорально или внутривенно, в 1, 8, 15 и 22 дни цикла длительностью 28 дней. Снижение начальной дозы леналидомида должно осуществляться в соответствии с рекомендациями, приведёнными в инструкции по применению, например, у пациентов при наличии исходной почечной недостаточности. Дексаметазон должен быть принят за 30 минут — 4 часа до введения препарата Кипролис.

^a Длительность инфузии составляет 10 минут и не изменяется в течение всего курса терапии.

Препарат Кипролис в комбинации с дексаметазоном

При применении в комбинации с дексаметазоном препарат Кипролис вводится внутривенно в виде 30-минутной инфузии на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в 12 дней (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 2. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии.

Препарат Кипролис вводится, начиная с дозы 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в цикле 1 в дни 1 и 2. При хорошей переносимости, доза должна быть повышена со дня 8 цикла 1 до 56 мг/м² (максимально 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Если препарат Кипролис применяют в комбинации только с дексаметазоном, то последний принимают перорально в дозе 20 мг или внутривенно в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, и 23 каждого 28‑дневного цикла. Дексаметазон должен вводиться за 30 минут — 4 часа до введения препарата Кипролис.

^a Инфузия вводится в течение 30 минут на протяжении всего режима.

Препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном

При применении в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном препарат Кипролис вводят внутривенно в виде 30-минутной инфузии на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16) с последующим 12-дневным перерывом (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 3. Каждый 28‑дневный период расценивается как один цикл терапии. Препарат Кипролис вводится, начиная с дозы 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в цикле 1 в дни 1 и 2. При хорошей переносимости, доза должна быть повышена со дня 8 цикла 1 до 56 мг/м² (максимальная доза 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Дексаметазон применяется перорально или внутривенно в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и в дозе 40 мг в день 22 каждого 28-дневного цикла. Пациентам старше 75 лет дексаметазон необходимо применять перорально или внутривенно в дозе 20 мг один раз в неделю, начиная со второй недели. Дексаметазон следует применять за 30 минут – 4 часа до применения препарата Кипролис.

Даратумумаб вводят внутривенно в дозе 16 мг/кг фактической массы тела дробно, по 8 мг/кг в дни 1 и 2 цикла 1. Далее даратумумаб вводят в дозе 16 мг/кг один раз в неделю в дни 8, 15 и 22 цикла 1 и дни 1, 8, 15 и 22 цикла 2, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3–6) и потом каждые 4 недели в течение оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания.

В дни, когда применяется более одного из этих лекарственных средств, рекомендуется придерживаться следующей последовательности: дексаметазон, лекарственные средства, применяемые перед инфузией даратумумаба (см. подраздел «Одновременно используемые препараты»), карфилзомиб, даратумумаб и лекарственные средства, применяемые после инфузии даратумумаба (см. подраздел «Одновременно используемые препараты»).

Дополнительную информацию по применению смотрите в инструкциях по медицинскому применению даратумумаба и дексаметазона.

^а Длительность инфузии составляет 30 минут и не изменяется в течение всего курса терапии.

^b Пациентам старше 75 лет дексаметазон необходимо применять перорально или внутривенно в дозе 20 мг один раз в неделю начиная со второй недели.

Монотерапия препаратом Кипролис

В качестве монотерапии препарат Кипролис вводится внутривенно (в/в) путём десятиминутной инфузии на протяжении двух последовательных дней каждую неделю в течение 3 недель с последующим перерывом в 12 дней, как указано в таблице 4. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии. Рекомендуемая начальная доза препарата Кипролис составляет 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть повышена до целевой — 27 мг/м² (максимальная доза 60 мг) на 8 день цикла 1. Начиная с цикла 13, дозы препарата Кипролис в день 8 и день 9 пропускаются. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Одновременно используемые препараты

У пациентов, получающих препарат Кипролис, должен рассматриваться вопрос о профилактической противовирусной терапии с целью снижения риска реактивации опоясывающего герпеса (см. раздел «Побочное действие»).

Проведение тромбопрофилактики рекомендуется у пациентов, получающих препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном, что должно основываться на оценке риска и клинического статуса пациента. При необходимости одновременного использования других лекарственных средств, в частности профилактической терапии антацидами, необходимо руководствоваться инструкциями по применению леналидомида и дексаметазона.

Пациентам, получающим препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, также показан приём определённых лекарственных средств перед инфузией, чтобы снизить риск возникновения связанных с даратумумабом инфузионных реакций.

Дополнительную информацию о сопутствующих препаратах, включая лекарственные средства, применяемые до и после инфузии, смотрите в инструкции по медицинскому применению даратумумаба.

Гидратация, мониторинг водного и электролитного баланса

Перед введением препарата в рамках первого цикла терапии рекомендуется проведение адекватной гидратации пациента, особенно при высоком риске синдрома лизиса опухоли или нефротоксичности. Всем пациентам показан мониторинг с целью выявления признаков гиперволемии, и количество необходимой жидкости должно корректироваться с учётом индивидуальных потребностей пациентов. Общий объём жидкости может корректироваться по клиническим показаниям у пациентов с наличием сердечной недостаточности на момент исходной оценки или составляющих группу риска данной патологии (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуемый режим гидратации предусматривает как пероральную гидратацию (30 мл/кг в сутки в течение 48 часов, предшествующих первому дню первого цикла), так и внутривенную гидратацию (в объёме от 250 мл до 500 мл соответствующего раствора для внутривенного введения перед введением каждой дозы в рамках первого цикла терапии). По мере необходимости, дополнительно вводят внутривенно 250 мл — 500 мл инфузионного раствора после введения препарата Кипролис в рамках первого цикла терапии. Пероральная и/или внутривенная гидратация должны продолжаться, по мере необходимости, в течение последующих циклов.

Если предусмотрена комбинированная терапия с внутривенным введением даратумумаба, в дни его применения не требуется ни пероральная, ни внутривенная гидратация.

Концентрация калия в сыворотке крови должна контролироваться ежемесячно или более часто в процессе терапии препаратом Кипролис, по клиническим показаниям, в зависимости от значения показателя до начала терапии, используемой сопутствующей терапии (например, препаратами, которые, как известно, повышают риск гипокалиемии) и связанных сопутствующих заболеваний.

Рекомендуемые принципы модификации дозы

Необходима модификация дозы препарата Кипролис в соответствии с проявлениями токсичности. Рекомендуемые действия и режимы модификации дозы приведены в таблице 5. Значения сниженных доз приведены в таблице 6.

^а Ступени снижения дозы приведены в таблице 6.

Премедикация дексаметазоном при монотерапии препаратом Кипролис

При применении препарата Кипролис в качестве монотерапии, производится премедикация дексаметазоном - 4 мг перорально или внутривенно, минимум за 30 минут, но не более чем за 4 часа перед введением любой дозы препарата Кипролис в течение цикла 1, с целью снижения частоты и степени тяжести инфузионных реакций (см. раздел «Особые указания»). При развитии этих симптомов или их повторном появлении во время последующих циклов, производится возобновление премедикации дексаметазоном.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью допускались к участию в исследованиях комбинации препарат Кипролис/дексаметазон, но исключались из исследований комбинации препарат Кипролис/леналидомид. Поэтому было получено ограниченное количество данных по применению препарата Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с клиренсом креатинина (ККр <50 мл/мин). Для соответствующего снижения стартовой дозы леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек, выявленными до начала лечения, необходимо следовать рекомендациям, приведённым в инструкции по применению препарата леналидомид.

Согласно имеющимся фармакокинетическим данным, пациентам с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью или постоянно находящимся на длительном диализе, коррекция стартовой дозы препарата Кипролис не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях 3 фазы частота нежелательных явлений, связанных с острой почечной недостаточностью, была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, по сравнению с пациентами с более высоким исходным клиренсом креатинина.

Перед началом лечения необходимо выполнить оценку функции почек пациента и в дальнейшем показатели функции почек необходимо оценивать хотя бы раз месяц или так часто, как это предусмотрено в клинических рекомендациях, особенно важное значение такой мониторинг имеет для пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина (ККр <30 мл/мин). В случае выявления токсичности терапии необходимо соответствующим образом скорректировать дозу (см. таблицу 5). Было получено ограниченное количество данных об эффективности и безопасности препарата у пациентов с исходным клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Поскольку клиренс препарата Кипролис во время диализа не изучался, лекарственный препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Пациенты с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью не допускались к участию в исследованиях применения препарата Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном.

Фармакокинетика препарата Кипролис не изучалась у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени. Согласно имеющимся фармакокинетическим данным, пациентам с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью коррекции стартовой дозы препарата Кипролис не требуется. Однако у пациентов, у которых до начала лечения была выявлена лёгкая или умеренная печёночная недостаточность, была зафиксирована более высокая частота патологических изменений функции печени, нежелательных явлений степени ≥3 и серьёзных нежелательных явлений, чем у пациентов с нормальной функцией печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Перед началом лечения пациентам должен быть назначен анализ на определение активности ферментов печени и содержания билирубина и в дальнейшем такой анализ следует выполнять один раз в месяц в течение всего курса лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных показателей, и в случае выявления токсичности терапии необходимо соответствующим образом скорректировать дозу (см. таблицу 5). Особое внимание следует уделять пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени, поскольку в этой популяции пациентов было получено очень ограниченное количество данных об эффективности и безопасности препарата.

Пациенты пожилого возраста

В целом частота определённых нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) в клинических исследованиях была выше в подгруппе пациентов в возрасте от 75 лет и старше по сравнению с пациентами младше 75 лет (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность использования препарата Кипролис у детей не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способ введения

Препарат Кипролис вводится внутривенно путём инфузии. Доза 20/27 мг/м² вводится в течение 10 минут. Доза 20/56 мг/м² должна быть введена в течение 30 минут.

Не допускается струйное или болюсное введение препарата Кипролис.

Система для внутривенных инфузий должна быть промыта физиологическим раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы для инъекций непосредственно перед и после введения препарата Кипролис.

Не допускается смешивание препарата Кипролис или одновременная инфузия с другими лекарственными средствами.

Общие меры предосторожности

Карфилзомиб является цитотоксическим агентом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при приготовлении препарата Кипролис и обращении с ним. Рекомендуется использовать перчатки и другие защитные средства.

Несовместимость

Исследования совместимости не проводились, в этой связи данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Кипролис, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, не следует смешивать с раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %).

Восстановление и подготовка к внутривенному введению

Препарат Кипролис не содержит консервантов, и флаконы предназначены только для однократного использования. При работе необходимо соблюдать требования асептики.

Восстановленный раствор содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Прочитайте полностью инструкцию по приготовлению раствора перед восстановлением:

1. Рассчитайте дозу (в мг/м²) и количество флаконов препарата Кипролис, необходимые пациенту, в зависимости от исходной площади поверхности тела (ППТ). Пациенты с ППТ более 2,2 м² должны получить дозу на основании ППТ 2,2 м². Коррекция дозы не требуется при изменении массы тела на ≤20 %.
2. Извлеките флакон из холодильника непосредственно перед применением.
3. Используйте иглу 21 или большего калибра (0,8 мм или меньшего внешнего диаметра иглы) для асептического восстановления каждого флакона путём медленного введения 29 мл стерильной воды для инъекций через пробку, и, направляя струю воды для инъекций ПО ВНУТРЕННЕЙ СТЕНКЕ ФЛАКОНА для минимизации пенообразования.
4. Содержимое флакона аккуратно медленно перемешайте вращением и/или переворачиванием в течение примерно 1 минуты или до полного растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. В случае пенообразования, необходимо дать раствору отстояться до тех пор, пока пена не исчезнет (примерно 5 минут), и раствор не станет прозрачным.
5. Визуально осмотрите раствор на наличие посторонних частиц и изменение цвета перед введением. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до светло-жёлтого цвета и не должен вводиться при любых изменениях цвета или наличии посторонних частиц.
6. Весь неиспользованный остаток препарата во флаконе необходимо утилизировать.
7. Раствор препарата Кипролис можно вводить непосредственно внутривенно либо посредством введения препарата в пакет с раствором для внутривенных инфузий. Не допускается внутривенное струйное или болюсное введение препарата.
8. При введении в в/в пакет, отбирают рассчитанную дозу препарата из флакона, используя иглу 21 или большего калибра (0,8 мм или меньшего внешнего диаметра иглы), и растворяют в в/в пакете объёмом 50 или 100 мл, содержащем 5 % раствора глюкозы для инъекций.

Восстановленный раствор

Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора во флаконе, шприце или пакете для внутривенных инфузий была продемонстрирована при хранении препарата в течение 24 часов при температуре 2°C – 8°C или в течение 4 часов при температуре 25°C. При этом период времени с момента восстановления препарата до его введения не должен превышать 24 часов.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор должен быть использован непосредственно после восстановления. В противном случае ответственность за соблюдение сроков и условий хранения несёт пользователь. Время хранения раствора перед использованием не должно превышать 24 часов при температуре 2°C – 8°C.

Утилизация

Весь неиспользованный остаток препарата и отходы подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Обзор профиля безопасности

В число наиболее серьёзных нежелательных реакций, которые могут развиться во время лечения препаратом Кипролис входят: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, остановка сердца, ишемия миокарда, интерстициальная болезнь лёгких, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия, одышка, артериальная гипертензия, в том числе гипертонический криз, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, лёгочное кровотечение, тромбоцитопения, печёночная недостаточность, реактивация вируса гепатита B, синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ), тромботическая микроангиопатия и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС). В клинических исследованиях препарата Кипролис кардиотоксичность и одышка обычно развивались на ранних этапах терапии (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникавшими у более 20 % пациентов) были: анемия, утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, повышенная температура, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения.

Начальная доза карфилзомиба, равная 20 мг/м², затем повышалась до 27 мг/м² в исследовании PX-171-009 и до 56 мг/м² в исследовании 2011-003 (см. раздел «Фармакодинамика»). Результаты сравнения нежелательных реакций, развившихся в группе препарата Кипролис и дексаметазона (Kd) исследования 2011-003, с таковыми в группе препарата Кипролис, леналидомида и дексаметазона (KRd) исследования РХ-171-009 указывают на то, что потенциальная дозозависимая связь может иметь место в случае со следующими нежелательными реакциями: сердечная недостаточность (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), одышка (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), артериальная гипертензия (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) и лёгочная гипертензия (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

В исследовании 20160275, в рамках которого проводилось сравнение терапии препаратом Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) и терапии препаратом Кипролис в комбинации только с дексаметазоном (Kd), летальные исходы вследствие нежелательных явлений в течение 30 дней с момента применения последней дозы какого-либо из этих препаратов наблюдались у 10 % пациентов в группе KdD и у 5 % пациентов в группе Kd. Наиболее распространённой причиной летального исхода у пациентов обеих групп являлось развитие инфекции (5 % в группе KdD и 3 % в группе Kd). Риск возникновения нежелательных явлений с летальным исходом, потенциально связанных с терапией, был выше среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Серьёзные нежелательные явления отмечались у 56 % пациентов в группе KdD и 46 % пациентов в группе Kd. Наиболее распространёнными серьёзными нежелательными явлениями в группе KdD по сравнению с группой Kd были: анемия (2 % по сравнению с 1 %), диарея (2 % по сравнению с 0 %), пирексия (4 % по сравнению с 2 %), пневмония (12 % по сравнению с 9 %), грипп (4 % по сравнению с 1 %), сепсис (4 % по сравнению с 1 %) и бронхит (2 % по сравнению с 0 %).

Список нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции упорядочены по классам систем органов и категориям частоты встречаемости (см. таблицу 7). Категории частоты определялись на основании общей частоты, указанной для каждой нежелательной реакции в объединённом наборе данных из клинических исследований (n = 3878). В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьёзности.

* Частота рассчитана по данным клинических исследований, большинство пациентов в которых получали профилактическую терапию.

Описание выделенных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда

В клинических исследованиях применения препарата Кипролис сердечная недостаточность была выявлена примерно у 5 % пациентов (степень тяжести ≥ 3 отмечалась примерно у 3 %), инфаркт миокарда был диагностирован примерно у 1 % пациентов (степень тяжести ≥3 отмечалась примерно у 1 %), а ишемия миокарда развилась у <1 % пациентов (степень тяжести ≥ 3 отмечалась у <1 %). Эти нежелательные явления обычно регистрировались на ранних этапах терапии препаратом Кипролис (<5 циклов).

В исследовании 20160275 общая частота возникновения нарушений со стороны сердца (любой и всех степеней тяжести) в подгруппе пациентов, у которых изначально имелись нарушения со стороны сосудов или гипертензия, составила 29,9 % по сравнению с 19,8 % (KdD по сравнению Kd) и 30,6 % по сравнению с 18,1 % соответственно. Частота возникновения нарушений со стороны сердца с летальным исходом составила 1,9 % по сравнению с 0,0 % (KdD по сравнению Kd) и 1,5 % по сравнению с 0,0 %, соответственно. Ни один тип явлений со стороны сердца не обусловливал разницу между группами KdD и Kd в подгруппе пациентов, у которых изначально имелись нарушения со стороны сосудов или гипертензия.

Принципы клинического ведения пациентов с кардиологическими нарушениями, возникшими на фоне лечения препаратом Кипролис приведены в разделе «Особые указания».

Диспноэ

Одышка была выявлена примерно у 24 % участников клинических исследований препарата Кипролис. Большинство нежелательных реакций, связанных с одышкой, были несерьёзными (степень тяжести ≥3 отмечалась у <5 % пациентов), купировались и лишь в редких случаях приводили к прекращению лечения. Такие нежелательные реакции чаще всего развивались на ранних этапах исследования (<3 циклов). Принципы клинического ведения пациентов с одышкой, возникшей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы

Были зарегистрированы случаи развития гипертонических кризов (неосложнённых и осложнённых) после применения препарата Кипролис. Некоторые из этих нарушений имели смертельный исход. В клинических исследованиях нежелательные явления, связанные с артериальной гипертензией, были выявлены примерно у 21 % пациентов и примерно у 8 % пациентов развились нежелательные явления степени тяжести ≥ 3, хотя гипертонический криз был диагностирован у < 0,5 % пациентов. Частота нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, не различалась у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе и пациентов, ранее не страдавших этим заболеванием. Принципы клинического ведения пациентов с артериальной гипертензией, развившейся на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения была зарегистрирована примерно у 33 % участников клинических исследований препарата Кипролис и примерно у 20 % развилась тромбоцитопения степени тяжести ≥ 3. В исследовании 20160275 частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести ≥ 3 составила 24,4 % в группе KdD и 16,3 % в группе Kd. Препарат Кипролис вызывает тромбоцитопению путём подавления высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к классической циклической тромбоцитопении, при которой количество тромбоцитов опускается до минимального уровня на 8 или 15 день каждого 28‑дневного цикла и которая обычно ассоциирована с восстановлением исходного количества тромбоцитов к началу следующего цикла. Принципы клинического ведения пациентов с тромбоцитопенией, развившейся на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Венозные тромбоэмболии

У пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). В трех исследованиях фазы 3 общая частота венозных тромбоэмболических осложнений была выше в группах препарата Кипролис. В исследовании РХ-171-009 частота таких осложнений составила 15,6 % — в группе KRd, и 9,0 % — в группе Rd. Венозные тромбоэмболии ≥ 3 степени тяжести отмечались у 5,6 % пациентов — в группе KRd, и у 3,9 % пациентов — в группе Rd. В исследовании 2011‑003 частота венозных тромбоэмболий составляла 12,5 % — в группе Kd, и 3,3 % — в группе комбинации бортезомиба и дексаметазона (Vd). Венозные тромбоэмболии ≥ 3 степени тяжести отмечались у 3,5 % пациентов — в группе Kd, и у 1,8 % пациентов — в группе Vd. В исследовании 20160275 частота возникновения венозных тромбоэмболий составила 6,2 % в группе KdD и 11,1 % в группе Kd. Венозные тромбоэмболии степени тяжести ≥ 3 отмечались у 1,9 % пациентов в группе KdD и у 6,5 % пациентов в группе Kd.

Печёночная недостаточность

Случаи печёночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом, сообщались у < 1 % пациентов в клинических исследованиях препарата Кипролис. Принципы клинического ведения гепатотоксичности, возникающей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Периферическая нейропатия

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, в рамках которого комбинация препарата Кипролис, вводимого в виде инфузии продолжительностью 30 минут в дозе 20/56 мг/м², и дексаметазона (Kd, n = 464) сравнивалась с комбинацией бортезомиба и дексаметазона (Vd, n = 465), периферическая нейропатия степени тяжести 2 и выше была выявлена у 7 % пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших режим терапии Kd, и у 35 % пациентов, получавших режим терапии Vd, что было зафиксировано на момент изначально запланированного анализа OS. В исследовании 20160275 случаи возникновения периферической нейропатии степени тяжести 2 и выше были зарегистрированы у 10,1 % пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в группе KdD по сравнению с 3,9 % пациентов в группе Kd.

Инфузионные реакции

В исследовании 20160275 наблюдался повышенный риск возникновения инфузионных реакций в случае применения карфилзомиба совместно с даратумумабом.

Инфекции дыхательных путей

В исследовании 20160275 сообщалось о серьезных случаях инфекций дыхательных путей, возникавших в каждой группе лечения (27,6 % в группе KdD и 15,0 % в группе Kd). В исследовании 20160275 сообщалось о серьёзных случаях пневмонии, возникавших в каждой группе лечения (15,3 % в группе KdD и 9,8 % в группе Kd). К летальному исходу привели 1,3 % и 0 % явлений в группах KdD и Kd, соответственно.

Вторичные первичные злокачественные новообразования

В исследовании 20160275 в каждой группе лечения были зарегистрированы случаи возникновения вторичных первичных злокачественных новообразований (1,9 % в группе KdD и 1,3 % в группе Kd).

Оппортунистические инфекции

В исследовании 20160275 в каждой группе лечения были зарегистрированы случаи возникновения оппортунистических инфекций (9,4 % в группе KdD и 3,9 % в группе Kd). В группе KdD в ≥1 % случаев оппортунистические инфекции включали опоясывающий герпес, кандидоз полости рта, оральный герпес и простой герпес.

Реактивация гепатита B

В исследовании 20160275 частота реактивации гепатита B составила 0,6 % в группе KdD в сравнении с 0 % в группе Kd.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В целом частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную аритмию, сердечную недостаточность (см. раздел «Особые указания»), диспноэ, лейкопению и тромбоцитопению) в клинических исследованиях препарата Кипролис была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет.

В исследовании 20160275 47 % из 308 пациентов, получавших KdD два раза в неделю в дозе 20/56 мг/м², были в возрасте ≥65 лет. В группе KdD нежелательные явления с летальным исходом, потенциально связанные с терапией, возникли у 6 % пациентов в возрасте <65 лет и у 14 % пациентов в возрасте ≥65 лет. В группе Kd такие явления возникли у 8 % пациентов в возрасте <65 лет и у 3 % пациентов в возрасте ≥65 лет.

В настоящее время отсутствует достаточная информация для того, чтобы сделать заключение о безопасности использования препарата в дозах, превышающих дозы, используемые в рамках клинических исследований. При ошибочном введении препарата Кипролис в дозе 200 мг, сообщалось об остром развитии озноба, понижении артериального давления, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.

Специфический антидот для карфилзомиба в случае передозировки неизвестен. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением, особенно на предмет развития нежелательных лекарственных реакций на препарат Кипролис, перечисленных в разделе «Побочное действие».

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и как следствие, не ожидается влияния при одновременном введении ингибиторов и индукторов цитохрома P450 на фармакокинетический профиль карфилзомиба.

Исследования in vitro показали, что карфилзомиб не индуцирует CYP3A4 человека в культуре гепатоцитов. В клиническом исследовании, предусматривавшем пероральный приём мидазолама (метаболизирующегося с участием CYP3A) и введение карфилзомиба в дозе 27 мг/м² (посредством инфузии длительностью 2‑10 минут), было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияния на параметры фармакокинетики мидазолама. Эти данные свидетельствуют о том, что карфилзомиб, как ожидается, не будет ингибировать метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 у человека. Исследования карфилзомиба в дозе 56 мг/м² не проводилось. Однако неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при комбинировании карфилзомиба с препаратами, являющимися субстратами этих изоферментов, в частности пероральными контрацептивами. Необходимо принять эффективные меры для предотвращения беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»; а также инструкцию по применению препарата леналидомид); пациентам, использующим пероральные контрацептивы, необходимо перейти на альтернативный эффективный метод контрацепции.

Карфилзомиб не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 in vitro и поэтому, как ожидается, не будет оказывать влияния на значения экспозиции лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих изоферментов.

Карфилзомиб является субстратом P‑гликопротеина (P‑gp), но не является субстратом BCRP. Однако, учитывая тот факт, что препарат Кипролис вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, одновременное применение ингибиторов или индукторов P‑gp или BCRP вероятно не скажется на параметрах фармакокинетики карфилзомиба. В исследованиях in vitro в концентрациях, меньших, нежели ожидаемые при использовании препарата в терапевтических дозах (3 мкмоль/л), карфилзомиб ингибировал эффлюкс дигоксина (являющегося субстратом P‑gp) на 25 %. Следует соблюдать осторожность при комбинировании карфилзомиба с субстратами P‑gp (например, дигоксином, колхицином).

В исследованиях in vitro карфилзомиб ингибировал OATP1B1 при значениях IC₅₀ = 2,01 мкмоль/л, при этом неизвестно, может ли карфилзомиб в системных концентрациях ингибировать другие транспортёры (OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 и BSEP). Карфилзомиб не ингибирует UGT2B7 человека, однако ингибирует UGT1A1 человека при значениях IC₅₀ = 5,5 мкмоль/л. Тем не менее, учитывая быструю элиминацию карфилзомиба, а также быстрое снижение его системной концентрации через 5 минут после завершения инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами OATP1B1 и UGT1A1, вероятно, является низким.

Поскольку препарат Кипролис применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо изучить также инструкции по применению этих лекарственных средств. Учитывая, что в комбинации с препаратом Кипролис может назначаться леналидомид, особое внимание следует уделить требованиям в отношении предотвращения наступления беременности во время терапии леналидомидом и выполнения тестов на беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны сердца

После применения препарата Кипролис отмечали развитие или прогрессирование сердечной недостаточности (например, застойная сердечная недостаточность, отёк лёгких, снижение фракции выброса), ишемию миокарда и инфаркт миокарда. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения препарата Кипролис, и сообщалось о летальных случаях сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Потенциальные дозозависимые эффекты см. в разделе «Побочное действие».

Хотя перед началом введения в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объёма инфузионной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени тяжести, необходимо отменить препарат до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Кипролис в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (≥75 лет). Кроме того, риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов азиатского происхождения.

Перед началом лечения рекомендуется провести тщательную оценку факторов сердечно-сосудистого риска.

Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недавно перенёсшие инфаркт миокарда и имевшие неконтролируемые лекарственной терапией нарушения проводимости, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску развития осложнений со стороны сердца. Пациенты с признаками или симптомами сердечной недостаточности III или IV функционального класса по классификации NYHA, недавно перенёсшие инфаркт миокарда (в течение последних 4 месяцев), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны проходить полное кардиологическое обследование перед началом терапии препаратом Кипролис. Состояние пациента следует оптимизировать по результатам такого обследования, уделяя особое внимание контролю артериального давления и содержанию жидкости в организме. Впоследствии пациентам следует проводить терапию с осторожностью, пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.

Изменения на электрокардиограмме

В клинических исследованиях и пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT. Были получены сообщения о случаях желудочковой тахикардии у пациентов, которые проходили лечение препаратом Кипролис.

Лёгочная токсичность

У пациентов, получавших препарат Кипролис, были зарегистрированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), острой дыхательной недостаточности и острой диффузной инфильтративной болезни лёгких, таких как пневмонит и интерстициальное заболевание лёгких. Некоторые из этих нарушений имели смертельный исход. Необходимо выполнить оценку состояния пациента и прекратить применение препарата Кипролис до разрешения лёгочной токсичности, после чего решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лёгочная гипертензия

Были получены сообщения о выявлении во время лечения препаратом Кипролис лёгочной гипертензии, в некоторых случаях с летальным исходом. При подозрении на это заболевание пациенту показано соответствующее обследование. В случае подтверждения лёгочной гипертензии следует прекратить применение препарата Кипролис до тех пор, пока симптоматика не разрешится или функция лёгких не восстановится до исходного уровня, а затем рассмотреть вопрос о возобновлении терапии на основании результатов оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диспноэ

У пациентов, получавших лечение препаратом Кипролис, часто появлялись жалобы на одышку. Пациенту с одышкой показано обследование с целью исключения кардиопульмональных осложнений, включая сердечную недостаточность и лёгочные синдромы. В случае развития одышки 3 или 4 степени тяжести применение препарата Кипролис прекращают до тех пор, пока одышка не купируется или параметры дыхания не восстановятся до исходного уровня, после чего рассматривают вопрос и возобновлении терапии на основании результатов оценки соотношения польза/риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Артериальная гипертензия

На фоне применения препарата Кипролис были зарегистрированы случаи артериальной гипертензии, включая гипертонический криз и осложнённый гипертонический криз. Некоторые из этих случаев имели смертельный исход. Случаи гипертензии чаще регистрировались у пациентов, получавших препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом в рамках исследования 20160275. Рекомендуется достигнуть контроля артериальной гипертензии до начала лечения препаратом Кипролис и контролировать её во время лечения. Всем пациентам показан регулярный осмотр с целью выявления артериальной гипертензии и назначения лечения, если в этом возникнет необходимость. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, дозу препарата Кипролис необходимо снизить. В случае диагностирования гипертонического криза применение препарата Кипролис прекращают до тех пор, пока гипертонический криз не будет купирован или показатели артериального давления не восстановятся до исходного уровня, после чего рассматривают вопрос и возобновлении терапии на основании результатов оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острая почечная недостаточность

Были получены сообщения о случаях острой почечной недостаточности у пациентов, которые проходили лечение препаратом Кипролис. Некоторые из этих случаев имели смертельный исход. Острая почечная недостаточность чаще диагностировалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой на поздней стадии, получавших монотерапию препаратом Кипролис. В клинических исследованиях фазы 3 частота нежелательных явлений, связанных с острой почечной недостаточностью, была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, по сравнению с пациентами с более высоким исходным клиренсом креатинина. У большинства пациентов клиренс креатинина не изменялся с течением времени. Показатели функции почек необходимо контролировать хотя бы раз месяц или так часто, как это предусмотрено клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина. В случае необходимости препарат начинают вводить в сниженной дозе или отменяют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО), в том числе с летальным исходом, отмечался у пациентов, получавших препарат Кипролис. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой должны рассматриваться как имеющие более высокий риск СЛО. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию перед введением препарата Кипролис в цикле 1 терапии, а также, при необходимости, при последующих циклах (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, имеющих высокий риск развития СЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты. В процессе лечения необходим мониторинг признаков СЛО, в том числе регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо прекращение лечения препаратом Кипролис до разрешения симптомов СЛО (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, в том числе жизнеугрожающие, отмечались у пациентов, получавших препарат Кипролис. Симптомы могут включать повышение температуры тела, озноб, артралгию, миалгию, покраснение лица, отёк лица, рвоту, слабость, затруднение дыхания, понижение артериального давления, обморок, брадикардию, чувство стеснения в грудной клетке или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 часов после введения препарата. С целью снижения частоты и степени тяжести реакций, перед введением препарата Кипролис производится введение дексаметазона в качестве премедикации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кровотечения и тромбоцитопения

Сообщалось о развитии кровотечений (например, кровотечение в ЖКТ, легочное, внутричерепное), часто связанных с тромбоцитопенией, у пациентов, получавших препарат Кипролис. Некоторые случаи завершились летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»).

Препарат Кипролис вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в день 8 и день 15 каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла (см. раздел «Побочное действие»). Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении препаратом Кипролис. При необходимости требуется снизить или отменить дозу препарата (см раздел «Способ применения и дозы»).

Венозные тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получавших препарат Кипролис, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии с летальным исходом.

Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболии, в том числе с тромбозом в анамнезе, показан тщательный мониторинг. Необходимо минимизировать все модифицируемые факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Также следует с осторожностью подходить к сочетанному применению других препаратов, которые могут повысить риск тромбоза (например, средства для стимуляции эритропоэза или препараты гормонозаместительной терапии). Пациентам и лечащим врачам рекомендуется быть настороженными в отношении признаков и симптомов тромбоэмболии. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что в случае развития таких симптомов, как затруднённое дыхание, боль в груди, кровохарканье, отёки на руках или ногах, или боль в конечностях, они должны обратиться за медицинской помощью.

Следует рассмотреть вопрос о назначении профилактики тромбоза, в каждом конкретном случае выполнив оценку соотношения польза/риск.

Гепатотоксичность

Сообщались случаи развития печёночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Препарат Кипролис может вызывать повышение активности печёночных трансаминаз в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). При необходимости требуется снизить или отменить дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг активности печёночных ферментов и билирубина следует контролировать в начале лечения и ежемесячно во время лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных значений.

Тромботическая микроангиопатия

У пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи тромботической микроангиопатии, включая случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). Некоторые из этих случаев имели смертельный исход. Необходимо выполнять мониторинг на предмет появления признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на этот диагноз следует прекратить применение препарата Кипролис и обследовать пациента на возможную ТТП/ГУС. Если диагноз ТТП/ГУС не подтвердился, терапию препаратом Кипролис можно возобновить. Безопасность повторного назначения терапии препаратом Кипролис пациентам, перенесшим ТТП/ГУС, не установлена.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)

У пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). СЗОЭ, ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением артериального давления, для подтверждения диагноза выполняется нейровизуализация. При подозрении на СЗОЭ применение препарата Кипролис следует прекратить. Безопасность повторного назначения терапии препаратом Кипролис пациентам, перенесшим СЗОЭ, не установлена.

Реактивация вируса гепатита B (HBV)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B (HBV) у пациентов, получавших карфилзомиб.

Все пациенты должны быть обследованы на HBV до начала терапии карфилзомибом. Для пациентов с положительным результатом серологического исследования на HBV следует рассмотреть возможность профилактики с использованием противовирусных препаратов. Таких пациентов следует контролировать на предмет клинических и лабораторных признаков реактивации HBV во время и после окончания терапии. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами по лечению HBV-инфекции. Безопасность возобновления применения карфилзомиба после достижения адекватного контроля реактивации HBV неизвестна. Поэтому возобновление терапии следует обсудить со специалистами по лечению HBV.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших карфилзомиб, которым была назначена предшествующая или сопутствующая иммуносупрессивная терапия.

Пациентов, получающих карфилзомиб, необходимо контролировать на наличие любых новых или ухудшающихся неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов, которые могут указывать на ПМЛ, в рамках дифференциальной диагностики нарушений ЦНС.

При подозрении на ПМЛ дальнейшая терапия должна быть приостановлена до тех пор, пока специалист не исключит ПМЛ. Если ПМЛ подтверждается, терапию карфилзомибом следует прекратить.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста (и/или их партнёры) должны использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения и в течение одного месяца после его завершения. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и еще в течение 3 месяцев после его завершения в том случае, если их партнерша беременна или способна к зачатию, и не пользуется эффективными средствами контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Карфилзомиб может снижать эффективность пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Содержание натрия

Кипролис, 60 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Данный лекарственный препарат во флаконе, содержащем 60 мг карфилзомиба, содержит 216 мг натрия, что эквивалентно 11 % рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы натрия 2 г для взрослых.

Содержание циклодекстрина

Кипролис, 60 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Данный лекарственный препарат во флаконе, содержащем 60 мг карфилзомиба, содержит 3000 мг циклодекстрина (сульфобутиловый эфир бетадекс натрия) , что эквивалентно дозе 88 мг/кг для взрослых с массой тела 70 кг.

Препарат Кипролис оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

В клинических исследованиях отмечались случаи утомляемости, головокружения, обмороков, помутнения зрения, сонливости и/или снижения артериального давления. Пациентам, получающим терапию препаратом Кипролис, необходимо рекомендовать воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами, если у них отмечаются данные симптомы.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 60 мг.

Хранить при температуре не выше 8 °C. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Амджен Технолоджи Айрлэнд, Ирландия

Amgen Technology (Ireland), Unlimited Company, Ирландия

Добролек, ООО, Российская Федерация

Patheon Manufacturing Services, LLC., США

Фармстандарт-УфаВИТА, ОАО, Российская Федерация