Оксалиплатин-РОНЦ^®

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл концентрата содержит:

Активное вещество: оксалиплатин 5,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 45,0 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный, бесцветный или почти бесцветный с желтоватым оттенком раствор.

- Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом;

- метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

- метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

- рак яичников (в качестве терапии второй линии).

- Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а так же другим производным платины;

- миелосупрессия (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл) до начала первого курса лечения;

- периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет.

С осторожностью назначают препарат:

- у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);

- у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT;

- при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Оксалиплатин противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Необходимо применять надёжные методы контрацепции во время лечения и после его прекращения в течение 4 месяцев для женщин детородного возраста и в течение 6 месяцев для мужчин.

Оксалиплатин-РОНЦ^® назначают только взрослым в виде внутривенной инфузии в течение 2-6 ч. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес.).

Лечение метастатического колоректального рака: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Лечение метастатического колоректального рака: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недель в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторное введение Оксалиплатина-РОНЦ^® производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и/или тромбоцитов более 75000 /мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <75000/мкл) проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4-й степени токсичности, нейтропении 3-4-й степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), фебрильной нейтропении, тромбоцитопении 3-4-й степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза Оксалиплатина-РОНЦ^® при последующих введениях должна быть снижена на 25 % в дополнение к соответствующему снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения. Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию Оксалиплатин-РОНЦ^® следует проводить в течение 6 ч.

При появлении неврологических симптомов продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза Оксалиплатина-РОНЦ^® должна быть снижена на 25 %. При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, Оксалиплатин-РОНЦ^® должен быть отменён; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2-й и более степени токсичности, лечение Оксалиплатином-РОНЦ^® должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1-й степени.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м².

Пациенты с нарушением функции печени

Изменение режима дозирования у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в том числе при применении в комбинации с фторурацилом).

Правила приготовления и введения раствора для внутривенных инфузий

При приготовлении и при введении Оксалиплатина-РОНЦ^® нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Для приготовления инфузионного раствора оксалиплатин разбавляют 250–500 мл 5 % раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять не менее 0,2 мг/мл.

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Не использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) 0,9 % раствор натрия хлорида и другие солевые (щелочные) растворы.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Раствор препарата рекомендуется ввести сразу же после приготовления.

Не смешивать в одной ёмкости и не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами, щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворённых частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Частота побочных реакций, приведённых ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестная (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Нарушения со стороны системы кроветворения

Очень часто — анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения.

Часто — фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко — имунно-аллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — синусоидальная обструкция портального кровотока (веноокклюзионная болезнь печени) или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности печёночных трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны системы пищеварения

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, воспаление слизистых оболочек (стоматит/мукозит), боли в области живота. С тяжёлыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении оксалиплатина и фторурацила.

Часто — диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки.

Редко — колит, включая случаи псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile, панкреатит.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникают в конце 2- часовой инфузии препарата или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться под воздействием низких температур или холодных предметов. Они выражаются в проявлении преходящей парестезии, дизестезии или гипестезии.

Острый синдромом гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2 % пациентов и проявляется субъективным чувством дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Иногда встречаются другие симптомы, такие как нарушения функции черепных нервов, птоз, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, описываемый как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизестезия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения.

Также наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления / ощущение давления / дискомфорт / боль в глотке или грудной клетке.

Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия. Неврологическая токсичность является дозолимитирующим фактором. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85 % — 95% пациентов).

Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы, Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина"). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений при кумулятивной дозе приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤15 %. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), головная боль.

Часто — головокружение, менингизм.

Редко — дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики

Часто — депрессия, бессонница.

Нечасто — повышенная нервозность

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — боль в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза.

Часто — артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель, одышка.

Часто — икота, лёгочная эмболия.

Редко — острое интерстициальное поражение лёгких (включая летальные исходы), фиброз лёгких (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — носовое кровотечение.

Часто — тромбофлебит/тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия (в том числе лёгочных артерий), повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Часто — гематурия, дизурия.

Очень редко — острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи, подкожных тканей и кожных придатков

Очень часто — поражения кожи.

Часто — алопеция (менее чем у 5 % пациентов при монотерапии), ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритематозная сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко — переходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, переходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха

Нечасто — ототоксичность.

Редко — глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто — аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто — анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отёк, снижение артериального давления, ощущение болей в области грудной клетки и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость; лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без неё) или, возможно, вследствие иммунологических механизмов; астения; реакции в месте введения, включая боль, гиперемию, отёк и тромбоз. Экстравазация препарата может приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз.

Нарушения со стороны лабораторных показателей

Очень часто — повышение активности щелочной фосфатазы, активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела.

Часто — гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции.

Часто — инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто — сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия, гипернатриемия, гипергликемия.

Часто — гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Нарушения со стороны системы кроветворения

Частота неизвестна — гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны системы пищеварения

Частота неизвестна — ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»), язва двенадцатиперстной кишки и её потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна — судороги.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Частота неизвестна — рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна — ларингоспазм.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна — удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжёлых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна — септический шок (включая летальные исходы).

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соотвествующую инструкцию по применению этого препарата.

Симптомы: можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Лечение: рекомендуется тщательное наблюдение за гематологическими показателями, проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не наблюдалось.

У пациентов, получавших оксалиплатин в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, изменений в концентрациях фторурацила в крови не наблюдалось.

Не следует смешивать раствор препарата с другими лекарственными средствами в одной капельнице или инфузионной системе.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжёлых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»). В случае комбинации с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ.

Оксалиплатин фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими хлориды, а также щелочными растворами.

Совместное применение с доцетакселом может увеличивать риск развития периферической нейропатии у пациентов с сахарным диабетом или старше 60 лет.

Совместное применение с капецитабином может увеличивать риск развития иммуносупрессии и миелотоксичности.

- Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

- Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен.

- Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением оксалиплатина следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек и печени.

- Перед началом каждого цикла терапии оксалиплатином следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности.

- Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения.

- Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приёма слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения оксалиплатина.

- При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление лёгочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

- Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом.

- В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.

- В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

- При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для работы с цитотоксическими препаратами. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

- В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия.

- В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

- В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек, рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек, и первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².

- При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы. В случае развития ишемии кишечника следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

- Если оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычную в этих случаях коррекцию дозы фторурацила.

- Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом с рекомендацией при их появлении немедленно обратиться к своему лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по поводу развития указанных симптомов.

- Признаками и симптомами синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением артериального давления. Диагноз синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

- При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, включая летальные исходы. При развитии данного состояния следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

- Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным эффектом. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа.

- В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печёночных сосудов, вызываемого оксалиплатином.

- При применении оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT, которое может привести к возникновению тяжёлых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых, отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT оксалиплатин следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.

- При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение оксалиплатином должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиза подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.

- При применении оксалиплатина возможно развитие язвы двенадцатиперстной кишки и её потенциальных осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорация язвы, которые могут быть летальными. В случае развития язвы двенадцатиперстной кишки лечение оксалиплатином необходимо прекратить и должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.

- При применении оксалиплатина сообщалось о случаях сепсиса, нейтропенического сепсиса, септическом шоке.

- Препарат нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при введении может развиться кровотечение в брюшную полость.

Учитывая, что при применении оксалиплатина у больных могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг/мл.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, ФБГУ, Российская Федерация