Тамифлю®
, порошокРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь
Состав
Один грамм порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь содержит: активное вещество: осельтамивир* — 30 мг (в виде осельтамивира фосфата 39.4 мг); вспомогательные вещества: сорбитол — 857.1 мг, титана диоксид — 15.0 мг, натрия бензоат — 2.5 мг, камедь ксантановая — 15.0 мг, натрия дигидроцитрат — 55.0 мг, натрия сахаринат- 1.0 мг, ароматизатор Пермасил 11900-31 Тутти Фрутти — 15.0 мг.
* При готовленная суспензия содержит осельтамивира 12 мг/1 мл.
Описание
Мелкий гранулированный порошок от белого до светло-жёлтого цвета, с фруктовым запахом, иногда скомковавшийся.
После восстановления образует непрозрачную суспензию от белого до светло-жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Противовирусный препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50 % (IC.50), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.
Клиническая эффективность
В проведённых исследованиях Тамифлю не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.
Исследования естественной гриппозной инфекции
В клинических исследованиях, проведённых во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97 % пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3 % пациентов — вирусом гриппа В. Тамифлю значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтверждённым диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38 % меньше по сравнению с пациентами, полу-
чавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Та-
мифлю снижал примерно на 50 % частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены чёткие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю® вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".
Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю у больных пожилого и старческого возраста, показывают, что приём Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю® в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю и плацебо не было, однако, период повышения температуры при приёме Тамифлю® сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.
Лечение гриппа у детей
У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (>37.8 °C) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67 % пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и
33 % пациентов — вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю (при приёме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю, частота острого среднего отита снижалась на 40 % по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю, по сравнению с группой плацебо.
В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6–12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6 % пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии Тамифлю объём форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) повышался на 10.8 % по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (p = 0.0148).
Профилактика гриппа у взрослых и подростков
Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приёма Тамифлю гриппом заболели около 1 % пациентов. Тамифлю также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали приём Тамифлю в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92 %.
У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет приём Тамифлю® во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76 %). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80 % из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю® достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92 %. В том же исследовании Тамифлю достоверно (на 86 %) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
Профилактика гриппа у детей
Профилактическая эффективность Тамифлю® при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтверждённой гриппозной инфекции. У детей, получавших Тамифлю® /порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтверждённого гриппа уменьшилась до 4 % (2/47) по сравнению с 21 % (15/70) в группе плацебо.
Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом
У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение Тамифлю приводило к снижению частоты лабораторно подтверждённой гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0.4 % (1/232) по сравнению с 3 % (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтверждённая гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37.2 °C, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приёма препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной ценной реакции на РНК вируса гриппа.
Резистентность Клинические исследования
Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У
всех пациентов-носителей OK-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.
| Популяция пациетов | Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности | |
| Фенотипирование* | Гено-и фенотипирование* | |
| Взрослые и подростки | 4/1245 (0.32 %) | 5/1245 (0.4 %) |
| Дети (1-12 лет) | 19/464 (4.1 %) | 25/464 (5.4 %) |
мивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат, как для лечения, так и для профилактики.
Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.
При принятии решения о применении Тамифлю следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).
Доклинические данные
Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.
Канцерогенность: результаты 3-х исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-х летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячного исследования на трансгенных мышах Tg: AC для активного метаболита) были отрицательными.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.
Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.
Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15- 20 % от таковой у матери.
Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в
грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сутки и 0.3 мг/сутки, соответственно.
Примерно у 50 % протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.
В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.
Фармакокинетика
Всасывание
Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печёночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75 % принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приёма пищи.
Распределение
Объём распределения (Vss) активного метаболита — 23 л.
По данным исследований, проведённых на животных, после приёма внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (лёгких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
Связь активного метаболита с белками плазмы — 3 %. Связь пролекарства с белками плазмы — 42 %, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.
Метаболизм
Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450.
Выведение
Выводится (>90 %) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации п выводится почками (>99 %) путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), ч то указывает на то, ч то препарат выводится ещё и путём канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20 % принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.
Фармакокинетика в особых группах пациентов Больные с поражением почек
При применении Тамифлю (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у больных с различной степенью поражения почек площадь под кривой "концентрация активного метаболита в плазме — время" (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. Больные с поражением печени
Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. «Дозирование в особых случаях»). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась.
Больные пожилого и старческого возраста
У больных пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35 % выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. Период полувыведения препарата у больных пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов.
С учётом данных по экспозиции препарата и его переносимости больными пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется. Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки
Фармакокинетику Тамифлю® изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приёмом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приёма препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкрет-
ной дозе. Приём препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы», обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приёма капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.
Показания
Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных).
Профилактика гриппа у детей старше 1 года.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата. Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин). Детский возраст до 1 года.
Тяжёлая печёночная недостаточность.
С осторожностью
Беременность, период грудного вскармливания.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30 % в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспозиции остаётся выше ингибирующих концентраций (значение 1С95) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. раздел "Фармакокинетика в особых группах пациентов"). Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбрио-фетальное или постнатальное развитие (см. «Доклинические данные»). При назначении Тамифлю беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.
Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. «Доклинические данные»), создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребёнка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды или независимо от приёма пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.
Желательно, чтобы приготовлением суспензии занимался фармацевт или провизор. Приготовление суспензии:
1. Осторожно несколько раз постучать пальцем по закрытому флакону с тем, чтобы порошок распределился на дне флакона.
2. Отмерить 52 мл воды, используя мерный стаканчик, заполняя его до указанного уровня.
3. Добавить 52 мл воды во флакон, закрыть колпачком и хорошо встряхивать в течение 15 секунд.
4. Снять колпачок и вставить в горлышко флакона адаптер.
5. Плотно завинтить флакон колпачком для обеспечения правильного расположения адаптера.
На этикетке флакона следует указать дату окончания срока годности приготовленной суспензии. Перед применением флакон с приготовленной суспензией необходимо взбалтывать. Для дозировки суспензии прилагается дозирующий шприц с метками, указывающими уровни доз 30 мг, 45 мг и 60 мг (см. раздел «Форма выпуска и упаковка»).
В случаях, когда Тамифлю в лекарственной форме "порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь" отсутствует, допускается применение капсул. Подробные рекомендации даны в инструкциях по медицинскому применению Тамифлю капсулы 30 мг, 45 мг, 75 мг в подразделе «Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю ». Стандартный режим дозирования Лечение
Приём препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.
Взрослые и подростки в возрасте >12 лет, дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет
По 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сутки не приводит к усилению эффекта.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет Рекомендованный режим дозирования Тамифлю:
| Масса тела | Рекомендованная доза в течение 5 дней |
| <15 кг | 30 мг два раза в сутки |
| >15-23 кг | 45 мг два раза в сутки |
| >23-40 кг | 60 мг два раза в сутки |
| >40 кг | 75 мг два раза в сутки |
Для дозирования суспензии использовать прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отобрать из флакона дозирующим шприцем, перенести в мерный стаканчик и принимать внутрь.
Профилактика
Приём препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с больными. Взрослые и подростки в возрасте >12 лет, дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет
По 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится приём препарата.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет Рекомендованный режим дозирования Тамифлю :
| Масса тела | Рекомендованная доза в течение 10 дней |
| <15 кг | 30 мг 1 раз в сутки |
| >15-23 кг | 45 мг 1 раз в сутки |
| >23-40 кг | 60 мг 1 раз в сутки |
| >40 кг | 75 мг 1 раз в сутки |
Для дозирования суспензии использовать прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отобрать из флакона дозирующим шприцем, перенести в мерный стаканчик и принимать внутрь.
Дозирование в особых случаях Больные с поражением почек Лечение
Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней.
Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней (см. также «Фармакокинетика в особых группах пациентов» и «Особые указания»). Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Профилактика
Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа ("1-й сеанс"). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней (см. также «Фармакокинетика в особых группах пациентов» и «Особые указания»). Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе,
не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Больные с поражением печени
Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалась.
Больные пожилого и старческого возраста
Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.
Больные с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)
Для сезонной профилактики гриппа у больных с ослабленным иммунитетом в возрасте >1 года — в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети
Тамифлю показан детям в возрасте старше 1 года (см. также "Стандартный режим дозирования« и »Особые указания").
Побочное действие
В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1–2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные НP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.
Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков
В таблице 1 представлены НР. возникавшие наиболее часто (>1 %) при приёме рекомендованной дозы Тамифлю в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум па 1 % выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, то есть пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов
группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.
В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу Тамифлю (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях но лечению гриппа, несмотря на более длительный приём препарата.
Таблица 1. Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой >1 % в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (различие с плацебо >1 %).
| Системно органный класс Нежелательная реакция | Лечение | Профилактика | Категория частотыа | ||
| Осельтамивир (75 мг 2 раза/сут) N=2647 | Плацебо N=1977 | Осельтамивир (75 мг 1 раз/сут) N=1945 | Плацебо N=1588 | ||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |||||
| Тошнота | 10 % | 6% | 8 % | 4% | очень часто |
| Рвота | 8 % | 3% | 2 % | 1% | часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | |||||
| Головная боль | 2 % | 1% | 17 % | 16% | очень часто |
| Общие расстройства | |||||
| Боль | <1 % | <1% | 4 % | 3% | часто |
| а — Категория частоты представлена только для группы осельтамивира. Для оценки частоты НP использованы следующие категории частоты: очень часто (>1/10): часто (>1/100, <1/10). |
Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой >1 % у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в качестве терапии и профилактики гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1 %.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (Тамифлю против плацебо): лечение — диарея (6 % против 7%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2 % против 3%);
профилактика — диарея (3 % против 4%), боль в верхней части живота (2 % против 2%), диспепсия (1 % против 1%).
Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):
лечение — бронхит (3 % против 4%), синусит (1 % против 1%), простой герпес (1 % против 1%);
профилактика — назофарингит (4 % против 4%). инфекции верхних дыхательных путей (3 % против 3%), гриппозная инфекция (2 % против 3%).
Общие расстройства (Тамифлю против плацебо): лечение — головокружение (включая вертиго, 2 % против 3%);
профилактика — усталость (7 % против 7%), пирексия (2 % против 2%), гриппоподобное заболевание (1 % против 2%), головокружение (1 % против 1%), боль в конечности (1 % против 1%).
Нарушения со стороны нервной системы (Тамифлю против плацебо): лечение — бессонница (1 % против 1 %); профилактика — бессонница (1 % против 1 %).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):
лечение — кашель (2 % против 2%), заложенность носа (1 % против 1%); профилактика — заложенность носа (7 % против 7%), ангина (5% против 5 %), кашель (5% против 6%), ринорея (1 % против 1%).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (Тамифлю против плацебо):
профилактика — боль в спине (2 % против 3%), артралгия (1 % против 2%), миалгия (1 % против 1%).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (Тамифлю против плацебо): профилактика — дисменорея (3 % против 3%).
Лечение и профилактика гриппозной инфекции у лиц пожилого и старческого возраста Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших Тамифлю или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).
Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом В 12-недельном исследовании но профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет) у пациентов, принимавших Тамифлю (n = 238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исслелованиях по профилактике гриппа.
Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой
В исследованиях но лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет НP при применении осельтамивира (n = 858), отмеченной с частотой >1 % и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (n = 622), была рвота.
У детей, получавших рекомендованную дозу Тамифлю 1 раз в сутки в качестве постконтактной профилактики в домашних условиях, наиболее часто встречалась рвота (8 % в группе осельтамивира против 2 % в группе, не получавшей профилактическое лечение). Тамифлю хорошо переносился, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее при проведении лечения гриппа у детей.
Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой >1 % в исследованиях по лечению гриппа (n = 858) или с частотой >5 % в исследованиях по профилактике гриппа (n = 148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1 %.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (Тамифлю против плацебо): лечение — диарея (9 % против 9%), тошнота (4 % против 4%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 3 % против 3%).
Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):
лечение — средний отит (5 % против 8%), бронхит (2 % против 3%), пневмония (1 % против 3%), синусит (1 % против 2%).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):
лечение — астма (включая обострение, 3 % против 4%), носовое кровотечение (2 % против 2%);
профилактика — кашель (12 % против 26%), заложенность носа (11 % против 20%). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (Тамифлю против плацебо): лечение-дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1 % против 2%). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):
лечение — боль в ухе (1 % против 1%).
Нарушения со стороны органа зрения (Тамифлю против плацебо):
лечение — конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1 % против <1%).
Дополнительные нежелательные явления, отмеченные при проведении лечения гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (Тамифлю против плацебо): лечение — лимфоаденопатия (<1 % против 1%).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):
лечение — повреждение барабанной перепонки (<1 % против 1%).
Постмаркетинговое наблюдение
Далее представлены нежелательные явления при применении Тамифлю, которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата Тамифлю не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности — дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия анафилактические и анафилактоидные реакции, отёк Квинке.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности «печёночных» ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших Тамифлю; фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом), печёночная недостаточность, желтуха.
Нарушения со стороны нервно-психической сферы
Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний.
У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений не-
известна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю®.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения после приёма Тамифлю (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приёмом Тамифлю, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).
Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Нарушения со стороны сердца: аритмия.
Передозировка
В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении Тамифлю не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе «Побочное действие».
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.
Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном расположенных в печени. Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивир, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз (см. подраздел «Фармакокинетика»). Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома P450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита. Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.
Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счёт снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.
Одновременный приём с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путём анионной канальцевой секреции.
Одновременный приём с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.
Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приёме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.
При использовании Тамифлю с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), глюкокортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол), изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.
Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.
Особые указания
Нарушения психики
У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы нарушения со стороны психики, судороги и делирий-подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю.
Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих Тамифлю, не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препара-
Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием и поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приёма препарата при развитии данных явлений.
Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.
Препарат Тамифлю не является заменой вакцинации.
Профилактический приём препарата Тамифлю возможен по эпидемиологическим показаниям.
Рекомендации по коррекции дозы у больных с поражением почек представлены в подразделе «Дозирование в особых случаях» (также см. "Фармакокинетика в особых группах пациентов").
В одном флаконе Тамифлю (30 г порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь) содержится 25.713 г сорбитола. При приёме 45 мг Тамифлю 2 раза в сутки в организм поступает 2.6 г сорбитола, что превышает дневную норму сорбитола для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Не следует назначать Тамифлю детям младше 1 года.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние Тамифлю на данные виды деятельности маловероятно.
Форма выпуска
Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь 12 мг/1 мл
По 30 г порошка во флакон светозащитного стекла гидролитического типа III (Евр. Фарм.), укупоренный завинчивающейся пластиковой крышкой, обеспечивающей контроль первого вскрытия и защиту от вскрытия флакона детьми. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде схемы.
1 флакон вместе с пластиковым адаптером и пластиковым дозирующим шприцем (помещенными в герметичную упаковку из плёнки полиэтиленовой и бумаги ламинированной), мерным стаканчиком и инструкцией по применению помещают в картонную пачку с перегородкой.
Хранение
При температуре не выше 25 °C.
После приготовления суспензию хранить при температуре 2-8 °C в течение 17 дней или при температуре не выше 25 °C в течение 10 дней.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Тамифлю: