Упадацитиниб

Упадацитиниб — селективный обратимый ингибитор JAK1. Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50–70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3.

Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.

Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STAT3 и ингибирование ИЛ-7-индуцированного фосфорилирования STAT5

Приём упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после приёма препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата.

Лимфоциты

Во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до 36 недели. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.

Иммуноглобулины

В контролируемом периоде во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений.

Высокочувствительный C-реактивный белок

Во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного C-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние упадацитиниба на длину интервала QTc оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QTc в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.

В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает равновесных концентраций в плазме крови в течение 4-х дней с незначительным аккумулированием после применения один раз в сутки в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства упадацитиниба представлены в Таблице 1.

^а На основании введения единичной дозы раствора [¹⁴C] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.

Особые группы пациентов

Масса тела, пол, раса, возраст

Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 18 %, 33 % и 44 % выше у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Значение С_max упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени лёгкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28 % и 24 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение С_max упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести и увеличивалось на 43 % у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжёлым (класс C по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Метаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом CYP3A при минимальном участии цитохрома CYP2D6. Влияние совместного применения с другими препаратами на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в Таблице 2.

ДИ — доверительный интервал

^a Сравнение соотношения значений С_max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами.

^b Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и лекарственные препараты, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы CYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Влияние упадацитиниба на концентрации других лекарственных препаратов в плазме крови приведено в Таблице 3.

ДИ — доверительный интервал

^a Сравнение соотношения значений С_max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением препарата без совместного применения с упадацитинибом.

Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9.

Краткая информация о клинических исследованиях

Эффективность и безопасность применения упадацитиниба в дозе 15 мг 1 раз в сутки оценивалась в пяти рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях фазы 3 у взрослых пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до высокой активности заболевания.

Упадацитиниб сравнивался с плацебо в исследованиях SELECT-COMPARE, SELECT-NEXT и SELECT-BEYOND; метотрексатом — в исследованиях SELECT-EARLY и SELECT-MONOTHERAPY; адалимумабом — в исследовании SELECT-COMPARE.

Изучаемая популяция включала следующих пациентов:

• метотрексат-наивные (SELECT-EARLY);
• с недостаточным ответом на терапию метотрексатом (SELECT-MONOTHERAPY и SELECT-COMPARE);
• с неадекватным ответом на традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (SELECT-NEXT);
• с неадекватным ответом на хотя бы один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) или его непереносимостью (SELECT-BEYOND).

Во всех исследованиях значительно большее количество пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, достигали ответов ACR20, ACR50 и ACR70 через 12 недель по сравнению с группами контроля (плацебо, метотрексат и адалимумаб), за исключением ACR70 в исследовании SELECT-BEYOND.

По всем параметрам отмечено быстрое наступление эффекта от лечения с достоверной разницей по ACR20, отмеченной на первой неделе, с последующим его нарастанием в течение 12 недель. Поддержание устойчивого ответа на лечение (в комбинации с метотрексатом или в режиме монотерапии) по параметрам ACR20/50/70 наблюдалось не менее 1-го года. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг в монотерапии или в комбинации с традиционными БПВП приводило к статистически достоверному улучшению индивидуальных компонентов шкалы ACR. включая число болезненных, припухших суставов, оценку пациентом и врачом общего состояния здоровья, HAQ-DI, оценку боли и уровень высокочувствительного C-реактивного белка по сравнению с плацебо или метотрексатом. Во всех исследованиях была отмечена достоверно более высокая частота достижения ремиссии по индексу DAS28-CPB <2,6 в группе лечения упадацитинибом в дозе 15 мг по сравнению с группами контроля. Во всех исследованиях лечение упадацитинибом в дозе 15 мг приводило к достоверному уменьшению продолжительности и выраженности утренней скованности по сравнению с плацебо и метотрексатом. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг приводило к достоверному замедлению прогрессирования структурного повреждения суставов по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 в исследовании SELECT-COMPARE, а также в режиме монотерапии по сравнению с метотрексатом на неделе 24 в исследовании SELECT-EARLY. Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (изменение mTSS ≤0) при лечении упадацитинибом 15 мг была достоверно выше по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 и по сравнению с метотрексатом на неделе 24.

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность;
• Беременность, лактация;
• Детский возраст до 18 лет.

• У пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A.
• Не рекомендуется совместное применение с другими сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK.
• У пациентов с активной тяжёлой инфекцией, включая локализованные инфекции.

Применение при беременности

Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врождённых дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата.

Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.

В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу (15 мг) для крыс и кроликов соответственно. Далее, согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детёнышей. Предполагаемый риск развития основных врождённых дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врождённого дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.

Клинические соображения

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 недели беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 мг/кг/сутки и 25 мг/кг/сутки соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC).

В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой — 1,5 мг/кг/сутки. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сутки приём упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сутки приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приёме доз 25 и 75 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение частоты деформации рёбер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба.

В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сутки. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сутки, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сутки, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.

В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детёнышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.

Нельзя исключить риск для новорождённых и детей грудного возраста.

Не следует применять препарат во время грудного вскармливания.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97 % выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат.

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Контрацепция

В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов. Женщинам с сохранённой детородной функцией необходимо использовать надёжные методы контрацепции во время применения препарата и, по меньшей мере, в течение 4-х недель после окончания лечения.

Фертильность

Исследования у животных не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Эффективность и безопасность у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены, применение противопоказано.

Внутрь.

15 мг 1 раз в день.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частота нежелательных явлений, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного препарата, не может напрямую сравниваться с показателями в клинических исследованиях другого лекарственного препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в практике.

Всего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 принимали препарат в течение, по крайней мере, одного года. В исследованиях 3-й фазы 2630 пациентов получали, по крайней мере, 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года.

Были объединены данные трёх плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз в день, и 1042  пациентов, принимавших плацебо), для оценки безопасности применения лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12–14 недель с момента начала терапии.

* ИВДП включает: острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

Другие нежелательные реакции, о которых сообщалось менее чем у 1 % пациентов в группе, получавшей упадацитиниб 15 мг, и частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо, включали пневмонию, опоясывающий герпес, простой герпес (включая герпес ротовой полости), кандидоз полости рта.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития инфекций за 12–14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 27,4 % по сравнению с 20,9 % в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12–14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составила 19,5 % по сравнению с 24,0 % в группе метотрексата. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших упадацитиниб 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития тяжёлых инфекций за 12–14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 1,2 % по сравнению с 0,6 % в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12–14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составила 0,6 % по сравнению с 0,4 % в группе метотрексата. Общая частота развития тяжёлых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших упадацитиниб 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее распространёнными серьёзными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении препарата частота развития тяжёлых инфекций не нарастала.

Туберкулёз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулёза ни в одной из групп. В исследованиях, где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат, не было отмечено случаев развития туберкулёза как в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12–14 недель наблюдения. Общая частота развития активного туберкулёза при длительном лечении в группе упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулёза)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития оппортунистических инфекций за 12–14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 0,5 % по сравнению с 0,3 % в группе плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12–14 недель наблюдения. Частота развития данных инфекций в группе метотрексата составила 0,2 %. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК), в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила <0,1 % по сравнению с <0,1 % в группе плацебо за 12–14 недель наблюдения. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития злокачественных новообразований на 12–14 неделях наблюдения в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составила 0,6 % по сравнению с 0,2 % в группе метотрексата. Общая частота развития злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, за исключением НМРК, в программе клинического исследования составила 0,8 на 100 пациенто-лет.

Перфорация полых органов желудочно-кишечного тракта

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 0,2 % по сравнению с 0 % в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12–14 недель не было отмечено случаев развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта в группе монотерапии упадацитиниба в дозе 15 мг и в группе метотрексата. Общая частота развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта при длительной терапии в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,08 случая на 100 пациенто-лет.

Тромбоз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, было отмечено 2 случая (0,2 %) развития венозной тромбоэмболии (лёгочной эмболии или тромбоза глубоких вен) в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, по сравнению с 1 случаем (0,1 %) в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12–14 недель сообщалось об 1 случае развития венозной тромбоэмболии (0,2 %) в группе монотерапии упадацитиниба в дозе 15 мг и ни одного случая в группе метотрексата. Общая частота развития венозной тромбоэмболии при длительном лечении в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Повышение активности печёночных трансаминаз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, в течение 12–14 недель повышение активности аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартаттрансаминазы (ACT) до значений, более чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 2,1 % и 1,5 % пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, по сравнению с 1,5 % и 0,7 % пациентов из группы плацебо. Большинство случаев повышения активности печёночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений.

В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения за период времени 12–14 недель повышение активности АЛТ и ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0,8 % и 0,4 % пациентов в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, по сравнению с 1,9 % и 0,9 % пациентов в группе метотрексата.

Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в том числе во время продлённых исследований.

Повышение уровня липидов

Терапия упадацитинибом в дозе 15 мг сопровождалась повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение исходного уровня холестерина ЛПНП и ЛПВП достигло максимума к 8-й неделе и после этого оставалось стабильным. В контролируемых исследованиях, длившихся до 12–14 недель, отмечены следующие отклонения показателей в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг:

• Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 0,38 ммоль/л.
• Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 0,21 ммоль/л.
• Соотношение средних уровней ЛПНП / ЛПВП оставалось стабильным.
• Среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0,15 ммоль/л.

Креатинфосфокиназа (КФК)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12–14 недель, наблюдалось повышение уровня КФК. Через 12-14 недель повышение КФК до уровня >5 × ВГН было отмечено у 1,0 % и 0,3 % пациентов в группах пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5 × ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средние уровни КФК повышались через 4 недели, после чего оставались стабильными, в том числе во время более продолжительной терапии.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12–14 недель, наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 1,1 % и <0,1 % пациентов в группах, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно. В клинических исследованиях при снижении АЧН до уровня <500 клеток/мм³ терапию прерывали.

Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в том числе во время более продолжительной терапии.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся до 12–14 недель, наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 0,9 % и 0,7 % пациентов в группах, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг и плацебо соответственно.

Анемия

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12–14 недель, наблюдалось снижение уровня гемоглобина до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у <0,1 % пациентов в обеих группах: принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг и группе плацебо.

В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приёме 1 раз в сутки препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90 % введённой дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

Мощные ингибиторы CYP3A

При совместном применении препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазолом) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять упадацитиниб у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A.

Мощные индукторы CYP3А

При совместном применении препарата с мощными индукторами CYP3A (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта упадацитиниба. Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении упадацитиниба с мощными индукторами CYP3A.

Тяжёлые инфекции

Имеются данные о развитии тяжёлых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших упадацитиниб. Наиболее распространённые тяжёлые инфекции, которые наблюдались при применении упадацитиниба включали пневмонию и флегмону (см. раздел Побочное действие). При применении препарата были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулёз, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.

Не следует применять упадацитиниб для лечения пациентов с тяжёлыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• находившихся в контакте с пациентом с туберкулёзом;
• с указаниями на тяжёлую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе;
• которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулёзом или эндемическим микозом;
• с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии упадацитинибом. В случае развития у пациента тяжёлой или оппортунистической инфекции следует прервать приём препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии упадацитинибом необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать приём упадацитиниба, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приёма упадацитиниба возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Туберкулёз

Перед началом терапии упадацитинибом следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулёза. Не следует назначать терапию упадацитинибом пациентам с активной формой туберкулёза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулёза перед началом терапии упадацитинибом следует рассмотреть применение противотуберкулёзной терапии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулёза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулёза до начала терапии.

Реактивация вирусной инфекции

В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел Побочное действие). Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии упадацитинибом до разрешения эпизода заболевания.

Перед началом и во время терапии упадацитинибом пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита C были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита B были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита B во время приёма упадацитиниба следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.

Вакцинация

Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии упадацитинибом не рекомендуется. Перед применением препарата, всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в том числе профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Влияние терапии упадацитинибом на развитие злокачественных новообразований не установлено. В клинических исследованиях упадацитиниба наблюдалось развитие злокачественных новообразований (см. раздел Побочное действие). Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии упадацитинибом у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.

Немеланоцитарный рак кожи

У пациентов, получавших лечение упадацитинибом, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Лабораторные показатели

Нейтропения: терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (АЧН менее 1000 клеток/мм³). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжёлых инфекций не установлена.

Лимфопения: в клинических исследованиях упадацитиниба наблюдались случаи снижения АЧЛ до значений менее 500 клеток/мм³. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до нижней границы нормы с развитием тяжёлой инфекции.

Анемия: в клинических исследованиях упадацитиниба были отмечены случаи снижения уровня гемоглобина до 8 г/дл и ниже.

Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения упадацитиниба. Лечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов, которые соответствуют критериям, указанным в Таблице 4 (см. раздел Способ применения и дозы).

Липиды

Терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел Побочное действие). При использовании терапии статинами повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, не установлено.

Пациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Повышение активности печёночных ферментов

Терапия упадацитинибом сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печёночных ферментов по сравнению с приёмом плацебо.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения упадацитиниба. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печёночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию упадацитинибом до тех пор, пока этот диагноз не будет исключён.

Иммунодепрессанты

Совместное применение упадацитиниба с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другими ингибиторами JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Препарат не оказывает влияния на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

• АТХ

  L04AA44, L04AF03

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Код МКБ 10

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)