Варгатеф^®

капсулы мягкие

Одна капсула 100 мг содержит:

Активное вещество: нинтеданиба этансульфонат — 120.40 мг, что соответствует 100,00 мг нинтеданиба основания;

Вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи — 107,40 мг, твёрдый жир — 51,00 мг, лецитин — 1.20 мг;

Оболочка капсулы: желатин — 111.24 мг, глицерин 85 % — 49.09 мг, титана диоксид (E171) — 1,21 мг, железа оксид красный (суспензия с глицерином 85 %) — 0.06 мг, железа оксид жёлтый (суспензия с глицерином 85 %) — 0,36 мг, чернила Опакод^® тип S-1 -17823.

Одна капсула 150 мг содержит:

Активное вещество: нинтеданиба этансульфонат — 180,60 мг, что соответствует 150,00 мг нинтеданиба основания;

Вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи — 161,10 мг, твёрдый жир — 76,50 мг, лецитин — 1,80 мг;

Оболочка капсулы: желатин — 141.84 мг, глицерин 85 % — 61,43 мг, титана диоксид (E171) — 0,39 мг, железа оксид красный (суспензия с глицерином 85 %) — 1,24 мг. железа оксид жёлтый (суспензия с глицерином 85 %)- 1,86 мг, чернила Опакод^® тип S-1-17823.

Капсулы 100 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы розовато-оранжевого (персикового) цвета, содержащие ярко-жёлтую вязкую суспензию, на одной стороне которых чёрным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и "100".

Капсулы 150 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета, содержащие ярко-жёлтую вязкую суспензию, на одной стороне которых чёрным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и "150".

Местно-распространённый, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак лёгкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом.

Идиопатический лёгочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.

• Гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису, или любому вспомогательному компоненту препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• нарушения функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (опыт применения отсутствует);
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
• активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
• возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

* Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1 % разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Нарушения функции печени лёгкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам; артериальная тромбоэмболия.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата ВАРГАТЕФ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и. по меньшей мере, перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ВАРГАТЕФ. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения препаратом ВАРГАТЕФ.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат ВАРГАТЕФ, следует рекомендовать использовать надёжные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере. 3 месяцев после приёма последней дозы.

Грудное вскармливание

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤ 0,5 % от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорождённых и грудных детей. Во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В субхронических и хронических исследованиях токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Капсулы принимают внутрь предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжёвывая и не разламывая.

Пропуск дозы

Если какая-либо доза препарата ВАРГАТЕФ была пропущена, то следует продолжить приём препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приёма препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.

НМРЛ

Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата ВАРГАТЕФ составляет 200 мг два раза в день с интервалом примерно в 12 часов со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

ВАРГАТЕФ не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, то есть в 1 день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакции

В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. Таблицы 1 и 2). Лечение может возобновляться в уменьшенной дозе.

Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (то есть уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в Таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, то есть если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг два раза в день, лечение препаратом нужно окончательно прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы (ЩФ) менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. Таблицу 2), применение препарата ВАРГАТЕФ следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений. ВАРГАТЕФ должен быть окончательно отменён.

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение уровней печёночных ферментов (см. Таблицу 2).

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений — СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Таблица 2. Информация об изменении дозы в случае повышения активности ACT и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина.

ИЛФ

Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения ИЛФ.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг два раза в день, приблизительно через каждые 12 часов.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакции

При развитии нежелательных реакций таких, как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ может быть возобновлено в полной дозе (150 мг два раза в день) или в сниженной дозе (100 мг два раза в день). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг два раза в день, лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует прекратить.

В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг два раза в день). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг два раза в день).

Особые группы пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата ВАРГАТЕФ у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет)

Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата на основании возраста пациента не требуется.

Раса и масса тела

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата ВАРГАТЕФ в зависимости от расы или массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.

Нарушения функции почек

Через почки выводится менее 1 % однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени

Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (> 90 %). У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд-Пью), изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени тяжести препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендуется.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела. пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Частота побочных реакций, приведённых ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100; ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000: ≤ 1/100); редко (> 1/10000; ≤ 1/1000); очень редко (<1/10000).

НМРЛ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.

Инфекции и инвазии

Часто — абсцесс, сепсис³.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения³ с возможным риском инфекционных осложнений¹, таких как пневмония^1,2; часто — фебрильная нейтропения³; лейкопения¹.

Метаболические нарушения и нарушения питания

Очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто — обезвоживание.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая нейропатия¹; астения^1,2.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто — кровотечения²; часто — повышение артериального давления, венозная тромбоэмболия: артериальная тромбоэмболия^1,2.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе: нечасто — перфорации ЖКТ².

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто — повышение активности ACT, АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы; часто — повышение концентрации билирубина.

Нарушения со стороны почек

Почечная недостаточность¹.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Интерстициальная болезнь легких^1,2, одышка^1,2.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — мукозит¹, включая стоматит, сыпь.

1 — Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приёмом препарата ВАРГАТЕФ не доказана.

2 — В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом. не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

3 — Пожалуйста, обратитесь также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея лёгкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥ 3 степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3 % пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела — только у 3,6 % пациентов.

Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были лёгкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований применение препарата ВАРГАТЕФ в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥ 3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела. Назначение нинтеданиба было ассоциировано с повышением активности печёночных ферментов или концентрации билирубина с потенциально более высоким риском развития у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым.

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших ВАРГАТЕФ, повышения частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение лёгкой или средней степени тяжести. Большинство фатальных кровотечений были опухоль- ассоциированными. Дисбаланса лёгочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось.

Частота артериальных тромбоэмболий в двух лечебных группах исследования LUME- Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесённым инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.

ИЛФ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Метаболические нарушения и нарушения питания

Часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто — повышение артериального давления.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота: часто — рвота.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто — повышение активности печёночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, ACT, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина.

В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4 % по сравнению с 18,4% пациентов, получавших препарат ВАРГАТЕФ или плацебо, соответственно. У большинства пациентов данные явления были лёгкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. Диарея стала причиной снижения дозы у 10.7 % пациентов, а прекращения терапии препаратом ВАРГАТЕФ у 4,4 % пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота лёгкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2 % пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8 % пациентов.

Назначение нинтеданиба было ассоциировано с повышением активности печёночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, ГГТ) с потенциально более высоким риском развития у женщин. Повышение активности трансаминаз было обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии. Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений. В исследованиях INPULSIS частота развития кровотечений у пациентов была немного выше в группе препарата ВАРГАТЕФ (10,3 %), по сравнению с группой плацебо (7,8 %). Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьёзных. Серьёзные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих лечебных группах (плацебо — 1,4 %; ВАРГАТЕФ — 1,3%).

Из клинических исследований INPULSIS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7 % пациентов, получавших плацебо, и 2,5 % пациентов в группе, получавшей нинтеданиб. В то время как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1,6 %) по сравнению с группой плацебо (0,5%).

Симптомы

В клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг один раз в день. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза в день на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приёма препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение

Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить ВАРГАТЕФ и проводить симптоматическую терапию.

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба. судя по величине AUC, в 1,61 раза, а судя по величине С_max, в 1,83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба. судя по величине AUC, на 50,3 %, а судя по величине С_max, на 60,3 % (по сравнению с применением одного нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом ВАРГАТЕФ могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться.

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты CYP

Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на влиянии на изоферменты CYP. считается небольшой.

Одновременная терапия с пирфенидоном

Одновременное назначение нинтеданиба с пирфенидоном было изучено в исследовании с параллельными группами японских пациентов с ИЛФ. Воздействие нинтеданиба имело тенденцию к снижению при одновременном назначении пирфенидона по сравнению с назначением только нинтеданиба. Нинтеданиб не оказывал эффекта на фармакокинетику пирфенидона. В связи с коротким периодом одновременного воздействия и малым количеством пациентов, никакие выводы о безопасности и эффективности комбинированного лечения не могут быть сделаны.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) в существенной степени не изменяет фармакокинетику этих препаратов.

Возможность взаимодействий нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременный приём с пищей

ВАРГАТЕФ рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. раздел Фармакокинетика).

Желудочно-кишечные расстройства

- диарея

Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

- тошнота и рвота

В случае сохранения симптомов тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, то необходимо проведение мониторирования концентрации электролитов в крови.

Нейтропении и сепсис

Во время терапии НМРЛ препаратом ВАРГАТЕФ, в частности при комбинации его с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих лечение нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность препарата не изучались у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлой (класс C по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Поэтому у таких пациентов применение препарата ВАРГАТЕФ не рекомендуется.

НМРЛ

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печёночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом. то есть в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печёночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом ВАРГАТЕФ.

Перед началом комбинированного лечения препаратом ВАРГАТЕФ и доцетакселом должны определяться уровни трансаминаз, ЩФ и билирубина. Эти показатели следует мониторировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например, в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если приём препарата ВАРГАТЕФ продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом.

Если выявляется соответствующее повышение ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом ВАРГАТЕФ (см. раздел Способ применения и дозы / Таблица 2). Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости.

В случае повышения активности ферментов печени (АСТ/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН, и повышением ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, терапию препаратом ВАРГАТЕФ следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей, препарат ВАРГАТЕФ следует окончательно отменить.

ИЛФ

Рекомендуется оценивать активность печёночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом ВАРГАТЕФ, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.

В случае повышения уровня трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом ВАРГАТЕФ и проводить мониторирование пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата ВАРГАТЕФ может быть вновь повышена до полной (150 мг два раза в день) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг два раза в день), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы. Если повышение каких-либо показателей функции печени сопровождается клиническими признаками или симптомами повреждения печени, например, желтухой, лечение препаратом следует окончательно прекратить. Следует провести поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени.

Особые группы пациентов

НМРЛ

Такие показатели как возраст, масса тела и отношение к азиатской расе могут привести к более высокому риску повышения активности печёночных ферментов. У пациентов с несколькими факторами риска рекомендуется тщательное мониторирование показателей функции печени.

В исследовании LUME-Lung 1 у пациентов, принимавших нинтеданиб в сочетании с доцетакселом. с массой тела менее 50 кг наблюдалась более высокая частота развития серьёзных нежелательных явлений, чем у пациентов с массой тела ≥50 кг, хотя число пациентов с массой тела менее 50 кг было небольшим. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование пациентов с массой тела менее 50 кг.

Риск развития кровотечении

Данных о применении препарата ВАРГАТЕФ у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь фон Виллебранда) не имеется.

НМРЛ

Пациенты с недавно отмечавшимся лёгочным кровотечением (≥ 2,5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата ВАРГАТЕФ у таких пациентов не рекомендуется.

- метастазы в головной мозг

Увеличения частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥ 4 недель до начала лечения препаратом ВАРГАТЕФ) не наблюдалось. Однако такие пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата ВАРГАТЕФ у них не рекомендуется.

- терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤ 325 мг/сут. Увеличения частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата ВАРГАТЕФ у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить приём препарата ВАРГАТЕФ, при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО) или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ

В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом ВАРГАТЕФ должно быть назначено только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ

У пациентов, получающих ВАРГАТЕФ, отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен. Пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями ВАРГАТЕФ необходимо отменить.

ИЛФ

В исследованиях INPULSIS не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба, у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Основываясь на механизме действия препарата ВАРГАТЕФ, у пациентов возможен повышенный риск перфораций ЖКТ. Особое внимание должно уделяться лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам, или перенёсших перфорацию полого органа в недавнем анамнезе. В связи с этим ВАРГАТЕФ может применяться только как минимум через 4 недели после больших хирургических, включая абдоминальные, вмешательств. В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапия препаратом ВАРГАТЕФ должна прекращаться.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В клинических исследованиях увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учётом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Соевый лецитин

Мягкие капсулы препарата содержат в своём составе соевый лецитин.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось.

Во время применения препарата ВАРГАТЕФ пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Капсулы 100, 150 мг.

Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

Boehringer Ingelheim Pharma, GmbH & Co.KG, Германия