Версаво^®

концентрат для приготовления раствора для инфузий

В 1 мл препарата содержится:

действующее вещество: бевацизумаб 25 мг,

вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат 60 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 5,8 мг, натрия гидрофосфат 1,2 мг, полисорбат 20 0,4 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или слегка коричневатая жидкость.

Метастатический колоректальный рак

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы

• в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространённый неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого

• в качестве терапии первой линии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.
• в качестве первой линии терапии при распространённом неоперабельном, метастатическом или рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) в комбинации с эрлотинибом.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

• в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ))

• в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;
• в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины

• в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (III B, III C и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;
• в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или с карбоплатином и паклитакселом при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;
• в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

• в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет, почечная и печёночная недостаточность (эффективность и безопасность терапии не установлены).

При артериальной тромбоэмболии в анамнезе: сахарном диабете; возрасте старше 65 лет; врождённом геморрагическом диатезе и приобретённой коагулопатии: при приёме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии: венозной тромбоэмболии; заживлении ран: кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе: синдроме задней обратимой энцефалопатии: нейтропении: протеинурии.

Препарат Версаво^® вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струино или болюсно нельзя!

Препарат Версаво^® не предназначен для интравитреального введения.

Препарат Версаво^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество препарата Версаво^® разводят до требуемого объёма 0,9 % раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4–16,5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Версаво^® следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатический и колоректальный рак

В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Версаво^® до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Версаво^®, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Версаво^® при условии изменения режима химиотерапии:

• при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Версаво^®: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно;
• при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Версаво^®: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3  недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ)

В дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.

Распространённый неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого

• Первая линия терапии немелкоклеточного рака лёгкого в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Препарат Версаво^® назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Версаво^® продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.

Рекомендуемые дозы

В дозе 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;

В дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.

• Первая линия терапии немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом

В дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к терапии эрлотинибом.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить. Информацию о выборе пациентов и дозах смотрите в полной инструкции по медицинскому применению на эрлотиниб.

Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак

В дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.

Глиобластома (глиома IV степени'злокачественности по классификации ВОЗ)

При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель.

После 4-недельного перерыва введение препарата Версаво^® возобновляют в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом — до 6 циклов. Далее введение препарата Версаво^® продолжается в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины

• В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Версаво^® продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Версаво^® — 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.
• При рецидивирующем заболевании чувствительном к препаратам платины

В дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом (6–8 циклов); далее введение препарата Версаво^® продолжается в виде монотерапии или

В дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6–10 циклов), далее введение препарата Версаво^® продолжается в виде монотерапии.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.

• При рецидивирующем заболевании резистентном к препаратам платины

В дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана — в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или

В дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

В дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с химиотерапевтическими режимами: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Версаво^® следует прекратить.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети и подростки

Препарат Версаво^® противопоказан детям до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Версаво^® у пациентов до 18 лет не установлена.

Добавление бевацизумаба к стандартной терапии в клинических исследованиях не показало клинической пользы у пациентов детского возраста с глиомой высокой степени злокачественности и у пациентов детского возраста с метастатической рабдомиосаркомой или нерабдомиосаркомной саркомой мягких тканей.

В публикациях описаны наблюдавшиеся у получавших бевацизумаб пациентов в возрасте до 18 лет случаи остеонекроза различной локализации кроме остеонекроза челюсти.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.

Препарат Версаво^® не содержит противомикробиого консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от +2 °C до +8 °C, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 ч при температуре от +2 °C до +30 °C в 0,9 % растворе натрия хлорида. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, так как он не содержит консервантов.

Наиболее серьёзные побочные эффекты: перфорация желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая лёгочное кровотечение/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких), артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: артериальная гипертензия, утомляемость или астения, диарея и боль в животе. Развитие артериальной гипертензии и протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института онкологии (NCI-CTC), часто встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям к применению. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10 %). часто (≥1 % — <10 %), нечасто (≥0,1 % — <1 %). редко (≥0,01 % — <0,1 %) и очень редко (<0,01 %).

Нежелательные реакции отнесены к определённой категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии, однако Версаво^® в комбинации с химиотерапевтическими препаратами может усиливать проявления этих реакций.

Примеры включают ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином, периферическую сенсорную нейропатию при терапии паклитакселом или оксалиплатином, поражение ногтей или алопецию при терапии паклитакселом, паронихию при терапии эрлотинибом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто — анемия, лимфопения. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто — инсульт, синкопе, сонливость; редко — синдром обратимой задней энцефалопатии; очень редко — гипертензивная энцефалопатия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто-сепсис, абсцесс, флегмона, инфекции, вторичные инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко — некротизирующий фасциит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; часто — обезвоживание.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — нарушения зрения, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: очень часто — повышение артериального давления; тромбоэмболия (венозная); часто — хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен; кровотечение, в том числе лёгочное, внутричерепное, кровоизлияние в кожу и слизистые, желудочно-кишечное (ЖК) кровотечение, кровотечение из опухоли; частота неизвестна — почечная тромботическая микроангиопатия, аневризмы и расслаивающие аневризмы артерий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, носовое кровотечение, ринит, кашель; часто — тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА). гипоксия, лёгочное кровотечение/кровохарканье, дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — анорексия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто — перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная, свищи между влагалищем и прямой кишкой (наиболее часто встречающийся вариант свищей между влагалищем и ЖКТ). гастроинтестинальные расстройства, боль в прямой кишке: частота неизвестна — язва желудочно-кишечного тракта.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: очень часто — недостаточность функции яичников [аменорея в течение трёх месяцев и более (концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека в сыворотке)]; часто — боль в малом тазу.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — осложнения заживления ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто — ладонно­подошвенный синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия: часто — мышечная слабость, боль в спине, свищ; частота неизвестна — остеонекроз челюсти, остеонекроз других костей.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия: часто — инфекция мочевыводящих путей.

Врождённые, наследственные и генетические нарушения: частота неизвестна — патологии развития плода.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — боль, в том числе в месте введения.

Прочие: очень часто — астения, повышенная утомляемость, лихорадка, воспаление слизистых оболочек различной локализации, паронихия: часто — летаргия, апатия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — гипомагниемия, гипонатриемия, снижение массы тела: часто — гипонатриемия 3–5 степени по NCI-CTC. Также отмечались гипергликемия, гипокалиемия, увеличение протромбинового времени и увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Пострегистрационное наблюдение

Врождённые, наследственные и генетические нарушения: отмечались случаи патологий развития плода у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксическими препаратами.

Нарушения со стороны нервной системы: гипертензивная энцефалопатия (очень редко); синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (редко).

Нарушения со стороны сердца и сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота неизвестна).

Нарушения со стороны дыхательной системы: перфорация носовой перегородки (частота неизвестна), лёгочная гипертензия (частота неизвестна), дисфония (часто).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроинтестинальная язва, некроз кишечника (частота неизвестна), язва анастомоза (частота неизвестна).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: перфорация желчного пузыря (частота неизвестна).

Аллергические и инфузионные реакции: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна); со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднённое дыхание, приливы/покраснение/сыпь. снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота / рвота.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших бисфосфонаты ранее). Случаи ненижнечелюстного остеонекроза были выявлены у детей, получавших бевацизумаб (случаи остеонекроза у детей, наблюдаемые в клинических исследованиях, не спонсируемых компанией, были выявлены при пострегистрационном наблюдении, хотя в опубликованных данных отсутствовала информация как о тяжести явления согласно критериям СТС (критериям общей токсичности), так и о частоте сообщений).

Прочие: некротизирующий фасциит (как правило, вследствие осложнений при заживлении ран), перфорация желудочно-кишечного тракта или образование фистулы (редко), полисерозит (частота неизвестна), панцитопения (частота неизвестна).

При назначении бевацизумаба в дозе 20 мг/кг (максимальная изученная у человека доза) каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжёлой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику бевацизумаба при его применении одновременно с химиотерапией. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или химиотерапевтическими препаратами (НФЛ, ФУ/ЛВ. карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику сопутствующих препаратов: интерферон альфа-2а, эрлотиниб (и его активный метаболит OSI-420); или химиотерапевтических препаратов: иринотекан (и его активный метаболит SN38). капецитабин, оксалиплатин (определялось по свободному и общему уровню платины) и цисплатин. Достоверных данных о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина нет.

Фармакодинамические взаимодействия

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба

При применении бевацизумаба (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Комбинация с химиотерапией на основе препаратов платины или таксонов

Повышение частоты развития тяжёлой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжёлой нейтропении (включая случаи с летальным исходом) наблюдались в основном у пациентов, получавших химиотерапию на основе таксанов или препаратов платины для лечения немелкоклеточного рака лёгкого и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

При применении бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой новых нежелательных явлений, ассоциированных с бевацизумабом. не зарегистрировано. Безопасность и эффективность бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена.

Моноклональные антитела, специфичные к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) человека, в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб

Исследования взаимодействия не проводились. Не следует применять моноклональные антитела к EGFR для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб.

Результаты рандомизированных исследований 3 фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком предполагают, что применение моноклональных антител к EGFR (панитумумаб и цетуксимаб) в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением показателей выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличением токсичности при сравнении с применением только бевацизумаба и химиотерапии.

Препарат Версаво^® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

В целях улучшения отслеживаемости биологических препаратов торговое название и номер серии применяемого препарата должны быть чётко записаны в медицинской карте пациента или вложены в карту. Переход с данного препарата на другой биологический лекарственный препарат должен быть одобрен лечащим врачом. Лечение препаратом Версаво^® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Перфорации и свищи ЖКТ

У пациентов, получающих бевацизумаб, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ и желчного пузыря. Наблюдались тяжёлые случаи перфорации ЖКТ, в том числе и фатальные (у 0,2 %–1 % всех пациентов, получавших бевацизумаб).

При изучении применения бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфорации ЖКТ (всех степеней тяжести) наблюдались у 3,2 % пациентов, всем этим пациентам ранее проводилась лучевая терапия органов малого таза.

Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа в брюшной полости, исчезавшего без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. Во многих случаях сопутствующий перитонит обнаруживался в результате язв желудка или двенадцатиперстной кишки, некроза опухоли, дивертикулита или колита, обусловленного химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией бевацизумабом не установлена. При развитии перфорации ЖКТ применение бевацизумаба следует прекратить.

Свищи ЖКТ (всех степеней тяжести) у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника возникали у 2 % пациентов, реже при других локализациях опухоли. Пациенты, получавшие терапию бевацизумабом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск образования свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (желудочно-кишечно­влагалищные свищи).

При изучении применения бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота образования желудочно-кишечно-влагалищных свищей составила 8,3 %, во всех случаях ранее проводилась лучевая терапия органов малого таза. У пациентов, имеющих желудочно-кишечно-влагалищный свищ, может также иметь место кишечная непроходимость и может потребоваться необходимость хирургического вмешательства, в том числе наложение стомы.

Свищи других локализации (кроме отделов ЖКТ)

Пациенты могут иметь повышенный риск развития свищей во время терапии препаратом Версаво^®.

При терапии бевацизумабом зарегистрированы серьёзные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом.

При изучении применения бевацизумаба у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи образования свищей негастроинтестинальной локализации (влагалищных, мочепузырных или женских половых путей) наблюдались у 1,8 % пациентов, получавших бевацизумаб.

Нечастые (≥0,1 %–<1 %) сообщения о свищах, не относящихся к желудочно-кишечному тракту (например, бронхоплевральные и желчные свищи), отмечались при разных показаниях к применению.

Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии.

При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию бевацизумабом следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене бевацизумаба.

Кровотечения

У пациентов, получающих бевацизумаб, повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечений из опухоли. Препарат Версаво^® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени тяжести при применении бевацизумаба по всем показаниям составляет 0,4 %–6,9 %. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение).

Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешавшиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования бевацизумаба. Частота небольших слизисто-кожных кровотечений (например, носового кровотечения) зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость дёсен или вагинальные кровотечения. Обильные или массивные лёгочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке лёгкого.

Возможными факторами риска развития лёгочных кровотечений/кровохарканья являются: определённо установленный плоскоклеточный гистологический тип опухоли, приём противоревматических/противовоспалительных препаратов. антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения. При этом развитие кровотечений статистически достоверно связано только с наличием опухоли плоскоклеточного гистологического тина, а также с терапией бевацизумабом.

У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получающих бевацизумаб. существует повышенный риск образования серьёзных лёгочных кровотечений/кровохарканья. в некоторых случаях с фатальным исходом. Пациенты. недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не должны получать бевацизумаб. У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена.

У пациентов с метастатическими поражениями центральной нервной системы (ЦНС) и у пациентов с глиобластомой в редких случаях отмечали кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов внутричерепного кровоизлияния и прекращать лечение бевацизумабом в таких случаях.

У пациентов с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или у пациентов, получающих полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечений 3 степени тяжести у пациентов, получавших бевацизумаб и варфарин.

Нарушения со стороны органа зрения

Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьёзных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения бевацизумаба. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат Версаво^® не предназначен для интравитреального введения.

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях бевацизумаба общая частота развития артериальной гипертензии всех степеней тяжести была вариабельной (до 42,1 %), за исключением пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии первой линии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгких с мутациями, активирующими EGFR. Общая частота артериальной гипертензии 3–4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0,4–17,9 %; артериальная гипертензия 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1 % пациентов.

У пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве первой линии терапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR. артериальная гипертензия всех степеней тяжести отмечалась с частотой 77,3 %; артериальная гипертензия 3 степени тяжести наблюдалась у 60,0 % пациентов. Явления артериальной гипертензии 4 или 5 степени тяжести отмечено не было. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Ранее диагностированная артериальная гипертензия должна быть скорректирована до начала терапии препаратом Версаво^®. Информация о влиянии бевацизумаба на момент начала терапии у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения нормализации артериального давления.

В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается с помощью пероральных антигипертензивных средств, например, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов, подобранных индивидуально для каждого пациента. Отмена терапии бевацизумабом требовалась редко. Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией бевацизумабом, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией.

Терапию бевацизумабом необходимо полностью прекратить при отсутствии нормализации артериального давления, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

При терапии бевацизумабом зарегистрированы редкие случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью магнитно-резонансной томографии). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения бевацизумаба у таких пациентов не установлена.

Артериальная тромбоэмболия

При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 5,9 % (0,8 % с летальным исходом).

При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, сахарный диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии при применении бевацизумаба. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Венозная тромбоэмболия

Во время лечения бевацизумабом имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен. тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2,8 % до 17,3 %.

Явления венозной тромбоэмболии 3–5 степени тяжести наблюдались у 7,8 % пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией. У пациентов, перенёсших явление венозной тромбоэмболии и получающих терапию бевацизумабом и химиотерапию, имеется повышенный риск рецидива венозной тромбоэмболии.

Пациентки, получавшие бевацизумаб в связи с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, подвергаются повышенному риску венозной тромбоэмболии. Реакции 3–5 степени тяжести были отмечены у 10,6 % таких пациенток.

Следует прекратить терапию бевацизумабом у пациентов с жизнеугрожающей (4 степени) венозной тромбоэмболией, включая ТЭЛА. а пациенты с венозной тромбоэмболией ≤3 степени тяжести нуждаются в пристальном контроле своего состояния.

Хроническая сердечная недостаточность

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы.

Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации. ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3,5 % пациентов, принимавших бевацизумаб. У пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении.

Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II–IV класса по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в анамнезе отсутствуют.

В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами. лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН.

Необходимо проявлять осторожность при применении бевацизумаба у пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН.

У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении бевацизумаба и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами.

У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб.

Заживление ран

Препарат Версаво^® может отрицательно влиять на заживление ран. При применении бевацизумаба зарегистрированы серьёзные случаи осложнений заживления ран с летальным исходом. Применение бевацизумаба следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Применение бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. При терапии впервые диагностированной глиобластомы частота послеоперационных осложнений заживления ран 3–5 степени тяжести (включая осложнения после краниотомии) составила 3,3 % у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией. У пациентов, получавших бевацизумаб отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом). Данное явление, как правило, развивалось вследствие осложнений заживления ран. перфорации органов желудочно-кишечного тракта или формирования свища.

Терапия препаратом Версаво^® должна быть прекращена у пациентов, у которых развился некротизирующий фасциит, и должно быть незамедлительно начато соответствующее лечение.

Протеинурия

Протеинурия наблюдалась у 0,7 %–54,7 % пациентов, получавших бевацизумаб. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести) у 1,4 % пациентов. Большинство случаев классифицированы как протеинурия 1 степени тяжести (по NCI-CTC АЕ). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8,1 % пациентов, получавших бевацизумаб по различным показаниям.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба.

При развитии нефротического синдрома препарат Версаво^® необходимо отменить.

До начала и во время терапии препаратом Версаво^® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. В большинстве случаев при протеинурии ≥2  г в сутки терапия бевацизумабом временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г в сутки.

Нейтропения

При терапии бевацизумабом в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжёлой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжёлой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

Инфузионные реакции/реакции гиперчувствительности

У пациентов может быть повышен риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых клинических исследованиях бевацизумаба частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5 % у пациентов, получавших бевацизумаб). Рекомендуется пристальное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Версаво^®. В случае развития инфузионной реакции следует прекратить инфузию и провести соответствующее медицинское лечение. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших бевацизумаб. Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно ранее или в качестве сопутствующей терапии; остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Версаво^® и бисфосфонатов внутривенно.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала применения препарата Версаво^® следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты внутривенно.

Инфекции

При изучении применения бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой частота инфекций любой степени тяжести составила 54,4 % (12,8 % для инфекций 3–5 степени тяжести).

Нарушения со стороны лабораторных показателей

При изучении применения бевацизумба отмечалось транзиторное повышение концентрации сывороточного креатинина (в 1,5–1,9 раз выше в сравнении с исходной концентрацией) с наличием или отсутствием протеинурии. Наблюдаемое повышение концентрации сывороточного креатинина не сопровождалось более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, принимавших бевацизумаб.

Пациенты старше 65 лет

При назначении препарата Версаво^® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3–4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами ≤65 лет. При исследовании применения бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением бевацизумаба (перфорации ЖКТ. осложнения, связанные с заживлением ран. ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами <65 лет не отмечено.

Влияние на репродуктивную функцию

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Версаво^® и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии бевацизумабом. Отдалённые последствия влияния бевацизумаба на фертильность неизвестны. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время применения бевацизумаба и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Утилизация препарата

Утилизация неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл.

При температуре от 2 до 8 °C в защищённом от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования

При температуре от 2 до 8 °C в защищённом от света месте. Не замораживать.

2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

Р-Фарм, АО, Российская Федерация

Dr. Reddy’s Laboratories, Ltd., Индия