Дулоксетин

Дулоксетин — антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Обладает антидепрессивным, антитревожным, анальгезирующим свойствами, относительно сбалансированными стимулирующим и седативным эффектами

Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в центральной нервной системе.

Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.

Абсорбция

Дулоксетин хорошо всасывается при приёме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приёма препарата. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 6 часов.

Приём пищи не влияет на C_max дулоксетина, но увеличивает время достижения C_max с 6 до 10 часов, что незначительно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11 %).

Распределение

Кажущийся объём распределения составляет около 1640 л. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (>90 %), в основном с альбумином и α₁-кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками плазмы.

Метаболизм

Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся почками. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид, 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина сульфат).

Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Элиминация

Период полувыведения — 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/час.

Особые группы пациентов

Пол

Несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики дулоксетина у мужчин и женщин (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.

Возраст

Несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики дулоксетина у пациентов среднего и пожилого возраста AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») выше и длительность периода полувыведения препарата больше у пациентов пожилого возраста), этих различий недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациента.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения C_max и средней экспозиции (AUC) дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы дулоксетина у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с клиническими признаками печёночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приёма 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) длительность периода полувыведения дулоксетина была примерно на 15 % выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что C_max у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, период полувыведения был примерно в 3 раза длиннее.

• Депрессия;
• болевая форма периферической диабетической нейропатии;
• генерализованное тревожное расстройство;
• хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).

• Повышенная чувствительность к дулоксетину;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (см. раздел «Особые указания»);
• некомпенсированная закрытоугольная глаукома;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• заболевания печени, сопровождающиеся печёночной недостаточностью;
• одновременный приём мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе);
• судороги (в том числе в анамнезе);
• внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы;
• суицидальные мысли и попытки в анамнезе;
• повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, приём диуретиков);
• нарушение функции печени и почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–60 мл/мин);
• беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дулоксетина при беременности не проведено.

Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей лёгочной гипертензии новорождённых. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей лёгочной гипертензии новорождённых и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключён, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при назначении других серотонинергических препаратов, синдром «отмены» может наблюдаться у новорождённых в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром «отмены» включает следующие симптомы: пониженное артериальное давление, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.

Дулоксетин во время беременности следует назначать только в том случае, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дулоксетина в период грудного вскармливания не проведено.

Дулоксетин проникает в грудное молоко.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Внутрь, не зависимо от приёма пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая и не раздавливая. Нельзя добавлять препарат в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку паллет.

Рекомендуемая начальная доза — 60 мг 1 раз в день. При необходимости возможно увеличение дозы до максимальной дозы 120 мг в день в 2 приёма.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головокружение (кроме вертиго), нарушения сна (сонливость или бессонница), головная боль (головная боль отмечалась реже, чем на фоне приёма плацебо); иногда — тремор, слабость, нечёткость зрения, летаргия, тревога, зевота; очень редко — глаукома, мидриаз, нарушения зрения, возбуждение, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — сухость во рту, тошнота, запор; иногда — диарея, рвота, снижение аппетита, изменение вкуса, нарушения показателей функции печени; очень редко — гепатит, желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и уровня билирубина; отрыжка, гастроэнтерит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы

Иногда — мышечная напряжённость и/или подёргивания; очень редко — бруксизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Иногда — сердцебиение; очень редко — ортостатическая гипотензия, синкопе (особенно в начале терапии), тахикардия, повышение артериального давления, похолодание конечностей.

Со стороны половой системы

Иногда — аноргазмия, снижение либидо, задержка и нарушение эякуляции, эректильная дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы

Иногда — затруднённое мочеиспусканние; очень редко — никтурия.

Прочие

Иногда — снижение массы тела, повышенное потоотделение, приливы, ночная потливость; очень редко — анафилактические реакции, жажда, гипонатриемия, озноб, ангионевротический отёк, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, повышение массы тела, дегидратация, фотосенсибилизация. При отмене часто отмечались головокружение, тошнота, головная боль. У пациентов с болевой формой диабетической невропатии может наблюдаться незначительное увеличение глюкозы в крови натощак.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки при одномоментном приёме внутрь до 1 400 мг препарата, не имевших фатальных последствий.

Симптомы

Рвота и снижение аппетита, тремор, клонические судороги, атаксия.

Лечение

Симптоматическое и поддерживающее. Контроль сердечно-сосудистой системы и других показателей жизнедеятельности. Специфический антидот не известен.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приёма дулоксетина перед приёмом ИМАО. Для селективных ИМАО обратимого действия, таких как моклобемид, риск возникновения серотонинового синдрома ниже. Тем не менее, совместное применение ИМАО обратимого действия и дулоксетина не рекомендуется.

Ингибиторы изофермента CYP1A2

В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный приём дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно приведёт к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал средний плазматический клиренс дулоксетина примерно на 77 %. Следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторые хинолоновые антибиотики) и следует использовать меньшие дозы дулоксетина.

Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2

Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1A2.

Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приёме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приёмом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный приём дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71 %, но не оказывал влияния на фармакокинетику 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при использовании дулоксетина с препаратами, которые в основном метаболизируются системой изофермента CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37 %. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.

Препараты, влияющие на центральную нервную систему

Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина вместе с другими препаратами и средствами, влияющими на центральную нервную систему, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь. Одновременное применение с другими препаратами, обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптаны, трамадол), может приводить к развитию серотонинового синдрома.

Серотониновый синдром

В редких случаях при совместном применении СИОЗС (например, пароксетин, флуоксетин) и серотонинергических препаратов наблюдался серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина совместно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), зверобой продырявленный, венлафаксин или триптаны, трамадол, финидин и триптофан.

Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования лекарственных взаимодействий in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические препараты

В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при совместном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов. Кроме того, при совместном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения показателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина.

Антациды и антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов

Совместное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при применении дозы в 40 мг.

Индукторы изофермента CYP1A2

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ниже.

Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (>90 %). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

При назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО отмечались случаи серьёзных реакций, иногда с летальным исходом (гипертермия, ригидность, миоклонус, различные нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций организма и изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому). Такие реакции возможны также в случаях, когда ингибитор обратного захвата серотонина был отменён незадолго до назначения ингибиторов МАО (возможно развитие симптомов, в том числе характерных для злокачественного нейролептического синдрома).

Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Применение дулоксетина одновременно с ингибиторами МАО или в период до 14 дней после их отмены не рекомендуется, так как дулоксетин является ингибитором обратного захвата серотонина, и норэпинефрина (норадреналина). Ингибиторы МАО не следует назначать в течение как минимум 5 дней после отмены дулоксетина.

С осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, а также с эпилептическими припадками в анамнезе.

Депрессивные состояния сопровождаются высоким риском развития суицидального поведения. Вследствие этого пациенты с диагнозом депрессии, принимающие дулоксетин, должны информировать врача о любых беспокоящих мыслях и чувствах.

На фоне применения препарата возможно развитие мидриаза, следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендуется контролировать артериальное давление.

Пациенты, принимающие дулоксетин, должны соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности (из-за возможного возникновения сонливости).

• АТХ

  N06AX21

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Коды МКБ 10

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  G63.2 Диабетическая полиневропатия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)