Габапентин

Габапентин обладает анальгезирующим и противосудорожным действием.

Габапентин по структуре сходен с нейротрансмиттером гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), однако его механизм действия отличается от других препаратов, взаимодействующих с ГАМК-рецепторами, включая вальпроевую кислоту, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарственные формы ГАМК: он не обладает ГАМК-ергическими свойствами и не влияет за захват метаболизм ГАМК. Предполагается, что габапентин связывается с α2-δ-субъединицей потенциальнозависимых кальциевых каналов и подавляет ток ионов кальция, играющий важную роль возникновении нейропатической боли.

Габапентин не влияет на обратный захват доафмина, норадреналина и сертонина.

Габапентин в клинически значимых концентрациях не связывается с рецепторами других распространённых препаратов или трансмиттеров, включая рецепторы ГАМК_А, ГАМК_В, бензодиазепиновые, глутамата, глицина или N-метил-D-аспартата.

В отличие от фенитоина и карбамазепина габапентин не взаимодействует с натриевыми каналами in vitro. Габапентин частично ослабляет эффекты антагониста глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартата в некоторых тестах in vitro, но только в концентрации более 100 мкмоль/л, которая не достигается in vivo. Габапентин несколько уменьшает выброс моноаминовых нейротрансмиттеров in vitro.

Применение габапентина у крыс приводило к повышению обмена ГАМК в некоторых участках головного мозга; этот эффект был сходен с таковым вальпроевой кислоты, хотя наблюдался в иных участках головного мозга. Значение этих эффектов габапентина для его противосудорожной активности не установлено. У животных габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предупреждает судороги, вызванные максимальным электрошоком, химическими препаратами, включая ингибиторы синтеза ГАМК, а также обусловленные генетическими факторами.

Габапентин не подвергается заметному метаболизму в организме человека. Все фармакологические эффекты габапентина связаны с активностью неизменённого соединения.

Биодоступность

Биодоступность габапентина уменьшается с увеличением дозы и составляет после приёма доз 9 00, 1 200, 2 400, 3 600 и 4 800 мг в сутки (разделённых на 3 приёма) соответственно 60, 47, 34, 33 и 27 %. Приём пищи оказывает незначительное влияние на скорость и степень абсорбции габапентина (14 % увеличение площади под кривой AUC и максимальной плазменной концентрации).

Распределение

Связывание с белками плазмы — менее 3 %, кажущийся объём распределения после внутривенного введения в дозе 150 мг составляет 58 ± 6 л. У пациентов с эпилепсией минимальная концентрация в спинномозговой жидкости составляла приблизительно 20 % от соответствующего плазменного уровня.

Выведение

Выводится из системного кровотока почками в неизменённом виде. В организме человека практически не метаболизируется. Период полувыведения из плазмы крови не зависит от дозы и составляет в среднем 5–7 часов. Скорость выведения постоянна, плазменный и почечный клиренсы прямо пропорциональны клиренсу креатинина. У пожилых и пациентов с нарушением функции почек плазменный клиренс габапентина снижается. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа. У пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе рекомендуется осуществлять коррекцию дозы.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациенты (n = 60) с почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина 13–114 мл/мин) принимали 400 мг габапентина. Средний период полувыведения составил от 6,5 часа (клиренс креатинина >60 мл/мин) до 52 часов (клиренс креатинина <30 мл/мин), а почечный клиренс габапентина от 90 мл/мин (клиренс креатинина >60 мл/мин) до 10 мл/мин (клиренс креатинина <30 мл/мин). Средний плазменный клиренс (С1/F) снижался с 190 мл/мин до 20 мл/мин. ц взрослых пациентов с почечной недостаточностью необходимо проводить коррекцию дозы. Дети с почечной недостаточностью не исследовались.

Гемодиализ

Габапентин удаляется из плазмы крови при гемодиализе. У пациентов с анурией гемодиализ оказывает значительный эффект на выведение габапентина.

Печёночная недостаточность

Так как габапентин не метаболизируется в печени, его применение у пациентов нарушением функции печени не изучалось.

Клиренс габапентина из плазмы крови снижается у пожилых людей и пациентов с нарушенной функцией почек.

Возраст

Клиренс габапентина снижается с увеличением возраста. У пациентов в возрасте до 30 лет клиренс габапентина составляет 225 мл/мин, а у пациентов в возрасте старше 70 лет — 125 мл/мин. Почечный клиренс и клиренс в перерасчёте на единицу поверхности тела обследуемого также снижаются с возрастом. Снижение почечного клиренса с возрастом возможно объяснить снижением почечной функции.

Дети

Установлено, что концентрации габапентина в плазме крови у детей в возрасте от 1 месяц до 12 лет в целом сходны. Максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 2–3 часа.

У детей в возрасте от 1 месяца до 5 лет AUC габапентина была на 30 % ниже, чем у детей возрасте 5 лет и старше. Клиренс в пересчете на массу тела у детей младшей группы выше. Кажущийся клиренс габапентина пропорционален клиренсу креатинина. Средний период полувыведения около 4,7 часа и сходен между указанными возрастными группами.

Согласно фармакокинетическим данным эффективная суточная доза у детей с эпилепсией возрасте 3–4 лет составляет 40 мг/кг/сут, при этом плазменные концентрации аналогичны плазменным концентрациям у детей 5 лет и старше при приёме последними 30 мг/кг/сут.

Пол

Несмотря на то, что сравнение фармакокинетики габапентина у мужчин и женщин не проводилось, предполагается, что фармакокинетические параметры у них значительно не отличаются.

Расовая принадлежность

Различия фармакокинетики габапентина у представителей различных рас не исследовались. Так как габапентин преимущественно выводится почками, а различий в почечной функции у пациентов разных рас не отмечается, то различий в фармакокинетических параметрах не ожидается.

• Лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте старше 18 лет;
• монотерапия парциальных судорог со вторичной генерализацией и без неё у взрослых и детей старше 12 лет;
• в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог со вторичной генерализацией и без неё у взрослых и детей в возрасте 3 года и старше.

Повышенная чувствительность к габапентину, детский возраст до 3 лет при парциальных эпилептических припадках (эффективность в качестве дополнительного средства при лечении не установлена) и до 12 лет при постгерпетической невралгии (исследования по эффективности и безопасности не проводились), лактация.

• Беременность;
• почечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения габапентина при беременности не проведено.

Возможно применение габапентина при беременности по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения габапентина в период грудного вскармливания не проведено.

Габапентин выделяется с грудным молоком.

При необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний, возраста пациента, схемы лечения и лекарственной формы.

Максимальная суточная доза — 3 600 мг. Есть сведения о хорошей переносимости пациентами дозы в 4 800 мг. Максимальная разовая доза до 1 200 мг. Стандартная схема применения — по 300 мг 3 раза в сутки внутрь. Титровать дозу следует, ориентируясь на клинический ответ, а не на концентрации габапентина в плазме крови. Детям назначают 10 мг/кг 1 раз в сутки внутрь. Затем постепенно повышают до поддерживающей дозы 20 мг/кг 3 раза в день.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов более вероятны возрастные нарушения функции почек; дозу устанавливают в соответствии с клиренсом креатинина.

Применение у детей

У детей старше 3-х лет габапентин в основном применяют как дополнительное средство лечения парциальных судорожных припадков со вторичной генерализацией или без неё. Препарат назначают в случае неэффективности других противоэпилептических средств.

У детей младше 3-х лет эффективность назначения габапентина при дополнительном лечении парциальных приступов не установлена. Безопасность и эффективность применения габапентина при лечении постгерпетической невралгии у детей не изучена.

В контролируемых исследованиях у детей 3–12 лет регистрировали побочные реакции со стороны центральной нервной системы, включая эмоциональную лабильность, агрессивность, нарушение концентрации внимания.

У детей с почечной недостаточностью габапентин не изучался.

Со стороны центральной и периферической нервных системы

Амнезия, атаксия, спутанность сознания, нарушение координации движений, депрессия, головокружение, дизартрия, повышенная нервная возбудимость, нистагм, сонливость, нарушение мышления, тремор, судороги, амблиопия, диплопия, гиперкинезия, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов, парестезии, тревога, враждебность, нарушение походки.

Со стороны пищеварительной системы

Изменение окрашивания зубов, диарея, повышение аппетита, сухость во рту, тошнота, рвота, метеоризм, анорексия, гингивит, боли в животе, панкреатит, изменения функциональных проб печени.

Со стороны системы кроветворения

Лейкопения, снижение числа лейкоцитов, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны дыхательной системы

Ринит, фарингит, кашель, пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгия, артралгия, переломы костей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипертензия, проявления вазодилатации.

Со стороны мочевыделительной системы

Инфекции мочевых путей, недержание мочи.

Аллергические реакции

Многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции

Мацерация кожи, акне, зуд, сыпь.

Прочие

Боли в спине, усталость, периферические отёки, импотенция, астения, недомогание, отёчность лица, увеличение массы тела, случайная травма, астения, гриппоподобный синдром, колебания содержания глюкозы в крови, у детей — вирусная инфекция, средний отит.

При однократном приёме 49 г габапентина наблюдались следующие симптомы: головокружение, двоение в глазах, нарушение речи, сонливость, летаргия и диарея легко степени, которые полностью исчезали при проведении симптоматической терапии.

Больным с тяжёлой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

В исследовании с участием здоровых добровольцев (n = 12) показано, что при совместном приёме морфина в капсулах с контролируемым высвобождением по 20 мг/капс за 2 часа перед приёмом габапентина, наблюдалось увеличение среднего значения площади кривой «концентрация-время» (AUC) габапентина на 44 % по сравнению с этим показателем без приёма морфина.

Пациенты, принимающие совместно морфин и габапентин, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития симптомов угнетения центральной нервной системы (сонливость). При появлении таких симптомов, доза габапентина или морфина должна быть уменьшена.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой или карбамазепином не наблюдалось.

Равновесное состояние фармакокинетики габапентина одинаково для здоровых лиц и пациентов с эпилепсией, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и/или этинилэстрадиол, не влияет на фармакокинетику любого компонента.

При одновременном применении габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, биодоступность габапентина снижается на 24 %. Рекомендуется принимать габапентин примерно через два часа после приёма антацидных препаратов.

При приёме пробенецида почечная экскреция габапентина не меняется.

При совместном приёме с циметидином наблюдается небольшое снижение почечной экскреции габапентина, которое не имеет клинического значения.

При одновременном применении с фелбаматом возможно увеличение периода полувыведения фелбамата.

Пробенецид не влияет на почечную экскрецию габапентина.

Небольшое снижение (14 %) почечной экскреции габапентина при одновременном приём циметидина, вероятно, не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12 % до 15 %. Габапентин не оказывает влияния н фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

При одновременном применении габапентина и гидрокодона отмечается дозозависимое снижение максимальной плазменной концентрации и АUС гидрокодона по сравнению с монотерапией гидрокодоном.

При совместном приёме с морфином необходимо строго контролировать возникающие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы. Дозу габапентина и морфина снижают постепенно.

Габапентин следует принимать не ранее, чем через 2 часа после приёма антацида.

При определении белка в моче с помощью теста Ames N-Multistix SG возможно получение ложноположительных результатов при совместном применении габапентина с другими противосудорожными средствами, поэтому рекомендуется использовать более специфические методы.

Резкое прекращение терапии противосудорожными средствами у больных с парциальными судорогами может провоцировать судорожный статус. В случае необходимости снижать дозу, отменять габапентин или заменять его на альтернативное средство следует постепенно в течение минимум 1 недели.

Габапентин не является эффективным средством для лечения абсансных судорожных припадков.

При совместном применении с другими противосудорожными средствами были зарегистрированы ложно-положительные результаты теста определения белка в моче. Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислоты.

Пациентам с нарушениями функции почек, а также больным, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам пожилого возраста может потребоваться коррекция режима дозирования габапентина в связи с тем, что у этой категории больных возможно уменьшение почечного клиренса.

Эффективность и безопасность терапии нейропатической боли у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Эффективность и безопасность монотерапии габапентином при лечении парциальных судорог у детей в возрасте до 12 лет и дополнительной терапии габапентином при лечении парциальных судорог у детей в возрасте до 3 лет не установлены.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Габапентин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Препарат действует на центральную нервную систему и может вызвать сонливость, головокружение и другие симптомы. Если эти нежелательные явления выражены даже в лёгкой степени, они могут быть потенциально опасны при управлении транспортными средствами или при эксплуатации механизмов. Симптомы могут чаще появляться в начале лечения и при увеличении дозы.

• АТХ

  N03AX12, N02BF01

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  G40 Эпилепсия

  G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом

  G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

  G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками

  G53.0 Невралгия после опоясывающего лишая (B02.2+)

  R52.2 Другая постоянная боль

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)