Телитромицин

Телитромицин — антибактериальное средство из класса кетолидов. Подавляет синтез белка на уровне бактериальной рибосомы.

К препарату чувствительны аэробные грамположительные бактерии (Streptococcus pneumoniae (чувствительные или резистентные к бензилпенициллину и чувствительные или резистентные к эритромицину), Streptococcus pyogenes,Streptococcus agalactiae, Streptococci viridans, Streptococcus spp. С и G по Р. С. Лансфильду (бета-гемолитические), Staphylococcus aureus (чувствительные или резистентные к эритромицину за счёт механизма индуцибельного синтеза метилазы)); аэробные грамотрицательные бактерии (Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу)); а также Legionella spp., Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae.

Умеренно чувствительны: Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae.

Нечувствительны: Staphylococcus aureus (резистентные к эритромицину за счёт конститутивного механизма), Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter.

Развитие резистентности к телитромицину вследствие спонтанной мутации является редким. Для Streptococcus pneumoniae отсутствует перекрёстная резистентность с антибактериальными препаратами других классов.

Абсорбция быстрая. C_max (максимальная плазменная концентрация) — 2 мг/л, TC_max (время достижения аксиальной концентрации в плазме крови) — 1–3 часа при ежедневном приёме 800 мг препарата 1 раз в сутки. Абсолютная биодоступность — 57 % после однократного приёма 800 мг. Скорость и степень абсорбции не изменяется при приёме пищи. Связь с белками — 60-70 %. Хорошо распределяется по всем тканям. Объём распределения (V_d) — 2,9 + 1 л/кг. Быстрое распределение телитромицина в тканях приводит к созданию значительно более высоких концентраций препарата в органах и тканях, по сравнению с его концентрацией в плазме. Метаболизируется главным образом в печени. ⅔ принятой дозы выводится в виде метаболитов, ⅓ — в неизменённом виде. Доля главного метаболита телитромицина, имеющего незначительную антимикробную активность — 13 % от AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») телитромицина, других метаболитов — менее 3 %. 76 % телитромицина выводится с фекалиями и 17 % — с мочой.

У пациентов старше 18 лет: внебольничная пневмония лёгкой или средней тяжести, хронический бронхит (обострение), острый синусит; старше 12 лет — тонзиллит/фарингит, вызываемый бета-гемолитическим стрептококком группы A, в качестве альтернативной терапии при невозможности лечения бета-лактамными антибиотиками.

Гиперчувствительность, одновременный приём цизаприда, мидазолама, алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), пимозида, астемизола, терфенадина, симвастатина, аторвастатина и ловастатина; индукторов CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, экстракт зверобоя) и 2 недели после окончания лечения индукторами CYP3A4; удлинение интервала QT на ЭКГ (врождённое, приобретённое, в семейном анамнезе), генетическая непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, беременность, период лактации.

Ишемическая болезнь сердца, желудочковые аритмии в анамнезе, гипокалиемия и/или гипомагниемия, брадикардия (менее 50/мин), миастения, печёночная недостаточность, детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность применения не установлена); одновременный приём с препаратами, удлиняющими интервал QT или ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеаз и кетоконазол) или являющихся субстратами CYP3A4, с церивастатином и бензодиазепинами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.

Применение при беременности

Тератогенные эффекты

Телитромицин не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов. В исследованиях репродукции у крыс и кроликов показано, что при дозах в 1,8 раза (900 мг/м², крысы) и 0,49 раза (240 мг/м², кролики) превышающих дневную дозу для человека, свидетельств развития уродств у плодов не найдено. При дозах, превышающих 900 мг/м² и 240 мг/м² у крыс и кроликов соответственно, токсичность для самки может приводить к замедленному развитию плода.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено).

Применение в период грудного вскармливания

Телитромицин экскретируется в грудное молоко крыс. Может также проникать в грудное молоко женщин. Следует соблюдать осторожность при применении телитромицина кормящими женщинами.

Внутрь, таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды, до или после еды. Рекомендуемая доза — 800 мг 1 раз в сутки.

Пациентам старше 18 лет: внебольничная пневмония — 800 мг 1 раз в сутки в течение 7–10 дней. Обострение хронического бронхита, острый синусит — 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Тонзиллит/фарингит, вызванный бета-гемолитическим стрептококком группы A, у пациентов старше 12 лет — 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней.

При наличии тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) дозу следует уменьшить в 2 раза (400 мг 1 раз в сутки). У пациентов, находящихся на гемодиализе, в дни проведения гемодиализа препарат следует принимать после сеанса гемодиализа.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, повышение активности «печёночных» трансаминаз (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)); редко — запор, анорексия, кандидоз слизистой оболочки полости рта, стоматит, холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, сонливость, бессонница, нервозность; редко — парестезия.

Со стороны органов кроветворения

Эозинофилия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Судороги, обострение тяжёлой миастении.

Со стороны органов чувств

Нарушение вкуса; редко — расстройство зрения в виде нечёткости зрительного восприятия, проходящего через несколько часов после приёма.

Аллергические реакции

Редко — кожная сыпь, крапивница, зуд, гиперемия кожных покровов; в единичных случаях — экзема, ангионевротический отёк, анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — сердцебиение; в единичных случаях — предсердная аритмия, снижение артериального давления, брадикардия.

Со стороны мочеполовой системы

Вагинальный кандидоз.

Прочие

Экссудативная эритема, отёк лица.

Лечение

Промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия; поддержание достаточной гидратации, контроль содержания электролитов в крови (особенно K⁺). В связи с возможностью увеличения продолжительности интервала QT и повышенного риска развития нарушений ритма следует проводить постоянное ЭКГ-мониторирование.

Телитромицин как ингибитор CYP3A4 уменьшает клиренс симвастатина, мидазолама и цизаприда и замедляет их выведение.

При совместном применении с цизапридом, пимозидом, астемизолом и терфенадином — увеличение продолжительности интервала QT и развитие аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

При одновременном применении с алкалоидами спорыньи — развитие выраженной вазоконстрикции («эрготизма»), которая может привести к развитию некроза конечностей.

При одновременном приёме с симвастатином — увеличение C_max симвастатина в 5.3 раза, AUC — в 8.9 раз, C_max и AUC симвастатиновой кислоты — в 5 и 11 раз соответственно.

При одновременном приёме с мидазоламом AUC мидазолама увеличивается в 2,2 раза (после внутривенного введения мидазолама) и в 6,1 раз после приёма мидазоламавнутрь, T_½ мидазолама увеличивается в 2,5 раз. Следует избегать перорального приёма мидазолама совместно с телитромицином. При внутривенном введении мидазолама следует проводить необходимую коррекцию режима дозирования мидазолама и наблюдение за пациентом. Следует также соблюдать аналогичные меры предосторожности при назначении других бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии CYP3A4 (особенно триазолама и в меньшей степени алпразолама). У бензодиазепинов, которые не метаболизируются при участии CYP3A4 (темазепам, нитразепам, лоразепам), взаимодействие с телитромицином маловероятно.

Телитромицин может увеличивать концентрацию в крови циклоспорина, такролимуса или сиролимуса, являющихся субстратами CYP3A4. Совместное назначение индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, экстракт зверобоя) приводит к существенному снижению плазменной концентрации телитромицина и потере его эффективности. После прекращения лечения индукторами CYP3A4 индукция фермента постепенно уменьшается в течение 2 недель (назначения препарата следует избегать в течение 2 недель после лечения индукторами CYP3A4). Исследования взаимодействия с итраконазолом и кетоконазолом (ингибиторами CYP3A4), показали, что C_max телитромицина увеличивается соответственно на 22 % и 51 % и AUC соответственно на 54 % и 95 %. Эти изменения в фармакокинетике телитромицина не требуют коррекции режима дозирования, так как его концентрация остается в диапазоне хорошей переносимости.

Влияние ритонавира на телитромицин не изучалось, но может приводить к более выраженному увеличению концентрации телитромицина. Эта комбинация должна использоваться с осторожностью.

Телитромицин увеличивает плазменную концентрацию дигоксина.

При совместном применении с с метопрололом — увеличение плазменной концентрации метопролола и AUC на 38 % без изменения T_½. Ранитидин (принятый за 1 час до приёма телитромицина) и антациды, содержащие гидрохлориды Al³⁺ и Mg²⁺, не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику телитромицина.

Телитромицин не имел клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия с варфарином после однократного приёма, однако, нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия при курсовом приёме.

Телитромицин на основании фармакокинетического и фармакодинамического исследования не имел клинически значимого взаимодействия с трёхфазными пероральными контрацептивами.

Развитие диареи (особенно тяжёлой, упорной и/или с примесью крови в кале) во время или после лечения препаратом может быть связано с развитием псевдомембранозного колита. При подозрении на развитие псевдомембранозного колита лечение должно быть немедленно прекращено, и пациенту должна быть проведена поддерживающая и/или специфическая терапия.

При приёме телитромицина были отмечены случаи обострения тяжёлой миастении.

Отмечались также случаи развития острой дыхательной недостаточности у пациентов с миастенией, принимающих телитромицин для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей.

Степень резистентности у определённых видов микроорганизмов варьирует в зависимости от географической зоны и с течением времени, поэтому желательно получение локальной информации о резистентности, особенно в случае лечения тяжёлых инфекционных заболеваний. Эффективность препарата при внебольничной пневмонии у пациентов с факторами риска, такими как пневмококковая бактериемия или возраст старше 65 лет, была показана на ограниченном контингенте пациентов. Legionella pneumophila является высоко чувствительной к телитромицину in vitro, однако, клинический опыт по лечению пневмонии, вызываемой Legionella, ограничен. Haemophilus influenzae характеризуется только умеренной природной чувствительностью ко всем макролидным антибиотикам и телитромицину. Это следует принимать во внимание при лечении инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae.

Таблетки телитромицина содержат лактозу. Пациенты с генетической непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

В начале лечения телитромицином у пациентов, уже получающих лечение циклоспорином, такролимусом или сиролимусом, должен проводиться тщательный контроль концентрации в крови последних и при необходимости их доза должна быть снижена. По окончании лечения телитромицином следует снова тщательно контролировать концентрацию в крови циклоспорина, такролимуса или сиролимуса и при необходимости проводить увеличение их дозы.

Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови во время совместного назначения телитромицина и дигоксина. При совместном использовании телитромицина и пролонгированных форм теофиллина следует разделить их приём по времени с интервалом в 1 час для того, чтобы избежать развития возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота.

В период лечения телитромицином необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J01FA15

• Фармакологическая группа

  Макролиды и азалиды

• Коды МКБ 10

  J01 Острый синусит (осложнённый)

  J02.0 Стрептококковый фарингит

  J03.0 Стрептококковый тонзиллит

  J18.9 Пневмония неуточнённая

  J42 Хронический бронхит неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)