Герцептин^®

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Один многодозовый флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: трастузумаб — 440 мг;

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид — 9,9 мг, L-гистидин — 6,4 мг, α, α-трегалозы дигидрат — 400,0 мг, полисорбат 20 — 1,8 мг.

Растворитель (бактериостатическая вода для инъекций 20 мл, содержащая 1,1 % бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта): бензиловый спирт — 229,9 мг, вода для инъекций — 20,9 мл.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в виде адьювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адьювантной) и лучевой терапии;

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;

- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин^®, при местно-распространённом (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Распространённый рак желудка

Распространённая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания лёгких или метастазы в лёгкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в том числе антрациклинами/циклофосфамидом, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, пожилой возраст.

Беременность

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин^® и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин^®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей (см. также раздел «Противопоказания»),

Неизвестно, влияет ли Герцептин^® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

Период грудного вскармливания

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин^® (см. также раздел «Противопоказания»).

В настоящее время наиболее серьёзными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин^®, являются: дисфункция сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны лёгких.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьёзности.

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин^® как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — пневмония⁺, нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто — сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — прогрессирование злокачественного новообразования,

прогрессирование новообразования;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто — тромбоцитопения; неизвестно — гипопротромбинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; неизвестно — анафилактические реакции⁺, анафилактический шок+.

Нарушения со стороны обмена веществ: часто — снижение массы тела, анорексия; неизвестно — гиперкалиемия.

Нарушения психики: часто — тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор¹, головокружение, головные боли; часто — периферическая нейропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), атаксия; редко — парез; неизвестно — отёк мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто — сухость глаз; неизвестно — отёк диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — глухота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — снижение и повышение артериального давления (АД)¹, нарушение сердечного ритма¹, сердцебиение¹, трепетание (предсердий или желудочков)¹, снижение фракции выброса левого желудочка*, «приливы»; часто — сердечная недостаточность (хроническая)⁺, суправентрикулярная тахиаритмия⁺¹, кардиомиопатия, артериальная гипотензия⁺¹ вазодилатация; нечасто — перикардиальный выпот; неизвестно — кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — хрипы+1, одышка⁺¹, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто — бронхиальная астма, нарушение функции лёгких, фарингит; нечасто — плевральный выпот⁺; редко — пневмонит; неизвестно — лёгочный фиброз+, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких+, острый отёк легких+, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм+, гипоксия+, снижение насыщения гемоглобина кислородом+, отёк гортани, ортопноэ, отёк лёгкого.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, отёк губ¹, боли в животе, диспепсия, запор; часто — панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко — желтуха; неизвестно — печёночная недостаточность.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто — эритема, сыпь, отёк лица¹, алопеция, нарушение структуры ногтей; часто — акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит, крапивница; неизвестно- ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень част о — артралгия, мышечная скованность¹, миалгия; часто — артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — заболевание почек; неизвестно — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно — олигогидрамнион, фатальная гипоплазия лёгких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — воспаление молочной железы/мастит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит; часто — периферические отёки, недомогание, отёки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб.

⁺ — нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

¹ — нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено.

* — нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Дисфункция сердца

Хроническая сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин^® и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших препарат Герцептин^®, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отёк лёгких, ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (то есть без препарата Герцептин^® ), и у пациентов,

получавших таксаны и Герцептин^® последовательно (0.3-0.4 %). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин^® совместно с таксанами (2.0 %). Опыт использования препарата Герцептин^® в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадьювантной терапии ограничен.

При применении препарата Герцептин^® в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность Ⅲ–Ⅳ функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6 % пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.89 % пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота лёгкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 6.35 %. Тяжёлая ХСН была обратима в 70 % случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения показателя ФВЛЖ >50 % после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 83.1 % случаев. Приблизительно 10 % явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин^®.

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении препарата Герцептин^® в сочетании с паклитакселом варьировала от 9 % до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерпии паклитакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин^® частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин^® одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27 %), что значительно выше, чем для терапии ан- трациклинами/циклофосфамидом (7%-10%). В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2.2 % у пациентов, получавших препарат Герцептин^® и доцетаксел, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79 %) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Подсчитано, что около 40 % пациентов, получающих Герцептин^®, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются лёгкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, то есть во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в лёгких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль.

Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин^® совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии.

Тяжёлые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин^®, такие реакции ассоциировались с летальным исходом. В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин^® ассоциируются тяжёлые нежелательные явления со стороны лёгких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отёк лёгких и дыхательную

недостаточность.

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин^® у человека не проводились.

В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами (включая доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов Фармакокинетические данные, полученные у женщин с HER2- положительным метастатическим РМЖ, предполагают, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-альфа-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) не изменяется в присутствии трастузумаба при введении в нагрузочной дозе (8 мг/кг или 4 мг/кг в/в), а затем в поддерживающей дозе (6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждую неделю в/в). Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны. Данные, полученные при изучении использования трастузумаба (4 мг/кг в нагрузочной дозе и 2 мг/кг раз в неделю, в/в, в поддерживающей) и доцетаксела (60 мг/м²) у японских пациенток с HER2- положительным метастатическим РМЖ, позволяют предположить, что одновременное введение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику однократно введённого доцетаксела.

Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него у японских пациентов мужского и женского пола с распространённым раком желудка предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармако- кинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных сывороточных концентраций трастузумаба при его монотерапии (в нагрузочной дозе 4 мг/кг и поддерживающей 2 мг/кг каждую неделю, в/в) и концентраций трастузамаба при его использовании в комбинации с доцетакселом у японских пациентокс HER2- положительным метастатическим РМЖ каких-либо признаков, свидетельствующих о влиянии доцетаксела на фармакинетику трастузумаба, не найдено. Сравнение фармакокинетических показателей у пациенток с HER2- положительным метастатическим РМЖ при применении препарата Герцептин^® одновременно с паклитакселом и при применении препарата Герцептин^® в качестве монотерапии показывает, что индивидуальные и средние показатели минимальной сывороточной концентрации препарата Герцептин^® варьировали как в пределах одной группы, так и между группами, однако какого-либо очевидного эффекта от одновременного введения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не наблюдалось.

Совместное применение с анастрозолом не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Герцептин^® не совместим с 5 % раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин^® нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными препаратами.

Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин^® и инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, не наблюдалось.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая

может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

Герцептин^® должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определённой методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER.2, определённой методом гибридизации in situ (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.

Герцептин^® должен использоваться у пациентов с метастатическим раком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определённой методом ИГХ как ИГХ2+ и подтверждённой результатами SISH или FISH, или ИГХЗ+. Следует использовать точные и валидированные методы определения.

В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, получавших Герцептин^® повторно после применения в адъювантной терапии.

Дисфункция сердца

Общие указания

Пациенты, получающие Герцептин^® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Ⅱ–Ⅳ функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжёлой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, документально подтверждённой ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55 %.

Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин^®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вна чале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, фи- зикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения препаратом Герцептин^® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин^®, возможно повышение риска дисфункции сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения терапии препаратом Герцептин^®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.

У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6–8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин^® у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 единиц от исходной И ниже значения 50 % лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин^®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Если на фоне терапии препаратом Герцептин^® развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН.

У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин^® большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

Не рекомендуется применять препарат Герцептин^® совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.

Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин^®.

Ранние стадии рака молочной железы

Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин^® в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин^® или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.

Лечение препаратом Герцептин^® не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (Ⅱ–Ⅳ функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55 %; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.

Адъювантная терапия

Не рекомендуется применять препарат Герцептин^® совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин^® после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбопла- тином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин^® и таксанов, чем при последовательном использовании.

Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведённых базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ: у 2.37 % пациентов, получавших Герцептин^® совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1 % пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин^® ).

Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии препаратом Герцептин^® являются: возраст >50 лет, низкая исходная ФВЛЖ (<55 %) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10–15 единиц, предшествующий или сопутствующий приём антигипертензивных препаратов. Риск нарушения сердечной функции у пациентов, получавших Герцептин^® после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения препаратом Герцептин^® и с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м².

Неоадъювантная-адыовантная терапия

Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин^® совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 360 мг/м²).

У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Герцептин^® в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов. Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями. При применении препарата Герцептин^® совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трёх до четырёх циклов неоадъювантной терапии антрациклинами (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 300 мг/м²), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1.7 %).

Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

При введении препарата Герцептин^® возникали серьёзные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в лёгких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отёк. Для снижения риска возникновения этих явлений может быть использована премедикация. Большинство этих реакций возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции следует остановить введение и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию препаратом Герцептин^®.

Эффективная терапия серьёзных реакций заключается в применении бета- адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В случае развития тяжёлых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин^®.

В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в лёгкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин^®.

Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или лёгочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения препарата Герцептин^® ). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Нарушения со стороны легких

При применении препарата Герцептин^® в пострегистрационном периоде регистрировались тяжёлые явления со стороны лёгких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ), включая лёгочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отёк лёгких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникать как проявления инфузионных реакций, так и отсрочено. Риск тяжёлых реакций со стороны лёгких выше у пациентов с метастатическим поражением лёгких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин^®. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита. Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорождённых и детей до 3 лет.

При применении препарата Герцептин^® у больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно растворять водой для инъекций, при этом из каждого много- дозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать (инструкцию по утилизации см. выше).

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг.

Хранить при температуре 2-8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария