Иматанго^®

капсулы

Состав на одну капсулу

дозировка 1 мг:

действующее вещество: помалидомид (в пересчёте на 100 % вещество) 1 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-302), мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат.

Капсула твёрдая желатиновая

Корпус и крышечка: желатин, титана диоксид (E171), краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172);

Чернила: шеллака глазури 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле*, титана диоксид (E171), 2-пропанол*, бутанол*, пропиленгликоль*.

дозировка 2 мг:

действующее вещество: помалидомид (в пересчёте на 100 % вещество) 2 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-302), мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат.

Капсула твёрдая желатиновая

Корпус и крышечка: желатин, титана диоксид (E171), краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172);

Чернила: шеллака глазури 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле*, титана диоксид (E171), 2-пропанол*, бутанол*, пропиленгликоль*.

дозировка 3 мг:

действующее вещество: помалидомид (в пересчёте на 100 % вещество) 3 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-302), мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат.

Капсула твёрдая желатиновая

Корпус и крышечка: желатин, титана диоксид (E171), краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), индигокармин (E132);

Чернила: шеллака глазури 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле*, титана диоксид (E171), 2-пропанол*, бутанол*, пропиленгликоль*.

дозировка 4 мг:

действующее вещество: помалидомид (в пересчёте на 100 % вещество) 4 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-302), мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат.

Капсула твёрдая желатиновая

Корпус и крышечка: желатин, титана диоксид (E171), краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), индигокармин (E132), эритрозин (E127);

Чернила: шеллака глазури 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле*, титана диоксид (E171), 2-пропанол*, бутанол*, пропиленгликоль*.

* не содержатся в лекарственном препарате, удаляются во время высыхания чернил.

Дозировка 1 мг: капсулы твёрдые желатиновые № 4. Корпус жёлтого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено "PLM 1".

Содержимое капсул — порошок жёлтого цвета.

Дозировка 2 мг: капсулы твёрдые желатиновые № 2. Корпус оранжевого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено "PLM 2".

Содержимое капсул — порошок жёлтого цвета.

Дозировка 3 мг: капсулы твёрдые желатиновые № 2. Корпус голубого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено "PLM 3".

Содержимое капсул — порошок жёлтого цвета.

Дозировка 4 мг: капсулы твёрдые желатиновые № 2. Корпус тёмно-синего цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено "PLM 4".

Содержимое капсул — порошок жёлтого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток.

Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли — α, TNF-α, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного приёма внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73 % и его максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 2–3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC, площадь под кривой «концентрация-время») возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27–31 % по AUC.

При совместном приёме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение C_max снижается примерно на 27 %, но общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8 %. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62–138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67 % от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа (примерное T_max) после приёма препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Биотрансформация

У здоровых добровольцев после однократного приёма внутрь [¹⁴C]-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70 % от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10 % относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путём для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450, CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % при 90 % доверительном интервале [91 %–124 %] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125 % при 90 % доверительном интервале (ДИ) [98 %–157 %] в сравнении с применением помалидомида в монотерапии. Если совместно с помалидомидом применяется сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин), дозу помалидомида необходимо уменьшить на 50 %. Применение помалидомида у курильщиков, употребляющих табак со свойствами индуктора изофермента CYP1A2, не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида по сравнению некурящими пациентами.

На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома P450, не ингибирует другие изученные транспортёры лекарственных веществ. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Выведение

Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часов у здоровых добровольцев и 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7–10 л/ч.

У здоровых добровольцев после однократного приёма внутрь [¹⁴C]-помалидомида (2 мг) примерно 73 % и 15 % радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2 % и 8 % дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизменённом виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся, преимущественно, через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют, соответственно, 23 %, 17 % и 12 % от общего содержания метаболитов в моче.

Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома P450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP зависимых гидролитических метаболитов — 25 %. В неизменённом виде выводится 10 % помалидомида (2 % — через почки и 8 % — через кишечник).

Популяционная фармакокинетика

Анализ данных популяционной фармакокинетики с использованием двухкамерной модели показал, что здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимые кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся объём распределения в центральной камере (V₂/F).

В периферических тканях помалидомид поглощался преимущественно опухолями с кажущимся периферическим клиренсом распределения (Q/F) и кажущимся периферическим объёмом распределения (V₃/F), соответственно, в 3,7 и 8 раз выше, чем у здоровых субъектов.

Дети и подростки

Данных о применении помалидомида у пациентов младше 18 лет нет.

Пожилые

Анализ данных популяционной фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не выявил значимого влияния возраста (19–83 года) на клиренс помалидомида при пероральном приёме. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Анализ данных популяционной фармакокинетики показал, что фармакокинетические параметры помалидомида существенно не меняются у пациентов с почечной недостаточностью (определённой по клиренсу креатинина (КК) или расчётной скорости клубочковой фильтрации, рСКФ) в сравнении с пациентами с сохранённой функцией почек (КК >60 мл/мин).

Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определённая по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ от ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м2) составила 98,2 % [90 % ДИ 77,4 %-120,6 %] от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (КК <30 или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) составила 100,2 % [90 % ДИ 79,7 %- 127,0 %] от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определённая по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести, нуждающихся в гемодиализе (КК <30 мл/мин), увеличилась на 35,8 % [90 % ДИ 7,5 %–70,0 %] в сравнении с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой группе пациентов с нарушением функции почек не достигли величины, требующей изменения дозы.

Печёночная недостаточность

Изменения параметров фармакокинетики у пациентов с печёночной недостаточностью (определённой по Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами были умеренными. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51 % [90 % ДИ 9 %–110 %] в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличилась в среднем на 58 % [90 % ДИ 13 %–119 %] в сравнении со здоровыми добровольцами, тогда как у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью — на 72 % [90 % ДИ 24 %–138 %]. Среднее повышение экспозиции помалидомида у пациентов с печёночной недостаточностью в каждой группе не достигало величины, требующей изменения его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Результаты доклинического изучения безопасности

В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 месяцев. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенного действия и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/день.

Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

• Гиперчувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Для женщин: сохранённый детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»),
• Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• У пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).
• У пациентов с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или лёгких, повышенное артериальное давление или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики).
• При совместном приёме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• У пациентов с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. «Особые указания»),
• У пациентов с нейропатией (в том числе и в анамнезе).

Беременность

Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохранённым детородным потенциалом, за исключением случаев применения с соблюдением всех условий предохранения от беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили препарат. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорождённых необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо приём препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери.

Фертильность

У животных помалидомид обладает неблагоприятным влиянием на фертильность и тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Для приёма внутрь.

Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы.

Помалидомид следует принимать каждый день в одно и тоже время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжёвывать. Капсулы препарата следует проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приёма пищи. Если пациент забыл принять помалидомид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Пациент не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы.

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 4 мг внутрь 1 раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.

Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных.

Лечение должно быть прекращено в случае прогрессирования болезни.

Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения

Инструкции по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлены в таблице ниже:

*АКН — абсолютное количество нейтрофилов;

**ОАК — общий анализ крови.

Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥1 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов ≥50 × 10⁹/л.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста.

При нежелательных реакциях 3 или 4 степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2 или менее степени.

Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, приём препарата следует прекратить.

В случае появления кожной сыпи 2–3 степени тяжести следует оценить целесообразность перерыва или прекращения приёма помалидомида. Необходимо прекратить и более не возобновлять приём помалидомида при развитии ангионевротического отёка, кожной сыпи 4 степени тяжести, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственную терапию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

При одновременном приёме сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, эноксацина, флувоксамина) дозу помалидомида необходимо снизить на 50 %.

Снижение дозы дексаметазона:

Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте ≤75 лет): начальная доза 40 мг; доза 1 уровня — 20 мг; доза 2 уровня — 10 мг в 1, 8,15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Порядок снижения дозы (пациенты старше 75 лет): начальная доза 20 мг; доза 1 уровня — 12 мг; доза 2 уровня — 8 мг в 1,8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Дети и подростки

Отсутствуют соответствующие данные по применению помалидомида у детей в возрасте 0–17 лет при множественной миеломе.

Пожилые пациенты

Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для пациентов старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Нарушения функций почек

Не требуется изменения дозы помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью.

В дни гемодиализа помалидомид следует принять после выполнения процедуры.

Нарушения функций печени

Пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2,0 мг%, не включали в клинические исследования. Нарушение функций печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику помалидомида (см. раздел «Фармакокинетика»). Не требуется изменения начальной дозы помалидомида у пациентов с печёночной недостаточностью, определённой по Чайлд-Пью. Тем не менее, пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций. При необходимости следует уменьшить дозу или прервать приём помалидомида.

Краткая оценка профиля безопасности

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7 %), нейтропения (45,3 %) и тромбоцитопения (27 %); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28,3 %), повышение температуры (21 %) и периферические отёки (13 %); среди инфекций и паразитарных заболеваний — пневмония (10,7 %). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3 % пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) — у 3,3 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 или 4 степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); среди инфекций и инвазий — пневмония (9 %); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата — утомляемость (4,7 %), повышение температуры (3 %) и периферические отёки (1,3 %). Наиболее частой серьёзной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9,3 %). Из других серьёзных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4,0 %), нейтропения (2,0 %), тромбоцитопения (1,7 %) и ВЭТН (1,7 %). Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.

Нежелательные реакции (HP), возникавшие у пациентов при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с учётом частоты всех HP и частоты HP 3 или 4 степени тяжести.

Частота HP, приведённых ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

* идентифицированы в пострегистрационном периоде с частотой, определённой в клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжёлые, угрожающие жизни врождённые дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения была зарегистрирована у 45,3 % пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom + LD-Dex). Нейтропения 3 или 4 степени тяжести возникала у 41,7 % пациентов, при этом нейтропения редко была серьёзной (2,0 % пациентов), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21,0 % пациентов и причиной снижения дозы у 7,7 % пациентов.

Фебрильная нейтропения (ФН) была отмечена у 6,7 % пациентов на фоне Pom + LD-Dex.

Все проявления были 3 и 4 степени тяжести. ФН признана серьёзной у 4,0 % пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3,7 % пациентов, причиной снижения дозы — у 1,3 % пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось.

Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27,0 % пациентов, получавших Pom + LD-Dex.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести была у 20,7 % пациентов, при этом тромбоцитопения расценена как серьёзная у 1,7 % пациентов, стала причиной снижения дозы у 6,3 %, перерыва в лечении у 8 % и прекращения лечения у 0,7 % пациентов.

Инфекции

Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55,0 % пациентов при лечении Pom + TD-Dex. Примерно половина этих инфекций была 3 или 4 степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10,7 % и 9,3 % пациентов, соответственно). В 24,3 % случаев инфекции были серьёзными и у 2,7 % пациентов оказались фатальными (5 степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2,0 % пациентов, прерывания лечения у 14,3 % и снижения дозы у 1,3 % пациентов.

Тромбоэмболические нарушения

Венозные эмболические или тромботические нарушения (ВЭТН) выявлены у 3,3 % пациентов, получавших Pom + LD-Dex. Эти нарушения 3 или 4 степени тяжести отмечены у 1,3 % пациентов. У 1,7 % пациентов ВЭТН признаны серьёзными. ВЭТН не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.

Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия, в основном 1 или 2 степени тяжести, отмечалась у 12,3 % пациентов при лечении Pom + LD-Dex. Реакции 3 или 4 степени тяжести зарегистрированы у 1,0 % пациентов. Серьёзных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0,3 % пациентов.

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2,1 недели при колебаниях от 0,1 до 48,3 недель.

Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22,4 недели.

Кровотечения

Сообщалось о случаях кровотечений на фоне лечения помалидомидом, особенно у пациентов с наличием факторов риска, таких как сопутствующий приём препаратов, увеличивающих риск кровотечений. Эпизоды кровотечений включали в себя носовые, внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции

Ангионевротический отёк и тяжёлые кожные реакции, включая ССД, ТЭН и DRESS синдромы были зарегистрированы на фоне применения помалидомида. Пациенты с тяжёлой кожной реакцией в анамнезе, связанной с лечением леналидомидом или талидомидом, не должны получать помалидомид (см. раздел «Особые указания»).

Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приёмах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьёзных нежелательных явлений, обусловленных передозировкой.

Помалидомид удалялся при гемодиализе.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Влияние помалидомида на другие лекарственные препараты

Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома P450, или активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортёрами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивалась (см. «Побочное действие» и «Особые указания»).

Влияние других лекарственных препаратов на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для Р-гликопротеина. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида в среднем на 107 % при 90 % ДИ [91 %–124 %] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма, при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида, средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125 % [90 % ДИ 98 %-157 %] в сравнении с применением помалидомида в монотерапии. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (напр., ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50 %.

Дексаметазон

Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20–40 мг (слабый-умеренный индуктор некоторых ферментов CYP, включая CYP3A) у пациентов с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом.

Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

Для женщин без детородного потенциала:

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнёр мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

• Возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года*
• Ранняя недостаточность яичников, подтверждённая врачом-гинекологом
• Двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе
• Генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки

* Аменорея вследствие противоопухолевой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.

Консультирование

Применение помалидомида у женщин с сохранённым детородным потенциалом противопоказано в случае, если неверно одно из следующих утверждений:

Женщина должна

• понимать возможность тератогенного действия помалидомида на плод;
• понимать необходимость постоянного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения помалидомидом;
• даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
• быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
• знать и понимать возможные последствия в случае наступления беременности на фоне приёма помалидомида, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
• понимать необходимость неотложного начала приёма помалидомида после получения отрицательных результатов теста на беременность;
• осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять его каждые 4 недели за исключением женщин с подтверждённой хирургической стерилизацией;
• подтвердить, что понимает риск и необходимые меры предосторожности, связанные с приёмом помалидомида;

Врач должен убедиться, что женщина с сохранённым детородным потенциалом

• соответствует всем условиям Программы предупреждения беременности, включая адекватный уровень понимания её требований;
• согласна с вышеперечисленными условиями.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики помалидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия:

Мужчина должен

• понимать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохранённым детородным потенциалом;
• понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохранённым детородным потенциалом, не использующей надёжные методы контрацепции, в период лечения и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Даже после вазектомии мужчина должен использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид;
• понимать, что если его партнёрша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнёрше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Правила контрацепции:

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, её необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

К примерам высокоэффективных методов контрацепции относят:

• Подкожные гормональные импланты.
• Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел.
• Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата.
• Перевязку маточных труб.
• Сексуальные отношения с партнёром, перенёсшим вазэктомию; вазэктомия подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости.
• Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Приём комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Если пациентка использует комбинированные пероральные контрацептивы, её следует перевести на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приёма комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти способы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Тесты на беременность

В соответствии с принятой практикой, тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохранённым детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Согласно рекомендациям, проведение теста на беременность, назначение и выдача препарата должны проводиться в один и тот же день. Женщина с сохранённым детородным потенциалом должна получить помалидомид не позднее 7 дней после назначения лечения.

До начала лечения

После того как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тест выполняется под контролем лечащего врача в день назначения помалидомида или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Тест должен подтвердить отсутствие у пациентки беременности на момент начала приёма помалидомида.

Во время и после лечения

• Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением женщин с подтверждённой хирургической стерилизацией. Тесты выполняются в день визита или в течение 3 дней перед визитом к лечащему врачу.

Мужчины

Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека в ходе лечения этим препаратом. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание те группы пациентов, у которых возможна пролонгация времени элиминации препарата, как, например, пациенты с почечной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, включая перенёсших вазэктомию, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерывов в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнёрша — беременная женщина или женщина с сохранённым детородным потенциалом, не пользующаяся контрацепцией.

Мужчинам-пациентам не разрешается быть донорами семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приёма помалидомида.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.

Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приёма помалидомида.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы по мерам предосторожности в отношении вероятной тератогенности помалидомида, способам контрацепции перед началом терапии и руководство по проведению необходимых тестов на беременность. Врач должен информировать пациента о возможном тератогенном риске помалидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности, и обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначений и/или выдачи препарата. Проведение теста на беременность, назначение и выдачу препарата рекомендуется проводить в один день.

Выдача помалидомида женщинам с сохранённым детородным потенциалом должна происходить не позже 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Выдача препарата женщинам с сохранённым детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов — не более чем на 12 недель.

Гематологические осложнения

У пациентов с рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3 или 4 степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте — анемия и тромбоцитопения. У пациентов необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за пациентами в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно — в течение первых 8 недель, далее — 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида (см. «Способ применения и дозы»), применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

Тромбоэмболические осложнения

У пациентов при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические нарушения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии — ТЭЛА) и артериальные тромботические нарушения (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением.

Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Пациентов необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отёки рук и ног. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза.

Решение о проведении профилактических мероприятий принимается после тщательной оценки факторов риска у каждого пациента. В клинических исследованиях пациенты профилактически получали ацетилсалициловую кислоту или другую противотромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии.

Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.

Периферическая нейропатия

Пациентов с периферической нейропатией >2 степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность.

Выраженное нарушение функций сердца

Пациентов с выраженными нарушениями функций сердца (застойная сердечная недостаточность [Класс Ⅲ или Ⅳ по NYHA]; инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали в клинические исследования помалидомида. Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отёк лёгких (см. раздел «Побочное действие») отмечали, в основном, у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности.

Синдром лизиса опухоли

Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер.

Первичные опухоли другой локализации

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации, таких как немеланоцитарный рак кожи, зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид (см. раздел «Побочное действие»). Врач должен тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации, и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции

На фоне применения помалидомида были зарегистрированы ангионевротический отёк и тяжёлые кожные реакции, включая ССД, ТЭН и DRESS (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций и предупреждены о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на ССД, ТЭН и DRESS.

Лечение не должно возобновляться после разрешения вышеуказанных реакций. Пациентов с серьёзными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе не включали в клинические исследования помалидомида. Такие пациенты могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае кожной сыпи 2–3 степени тяжести. При развитии ангионевротического отёка помалидомид должен быть отменен.

Головокружение и спутанность сознания

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные средства, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)

ИЗЛ и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением лёгочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения ИЗЛ.

В ходе этого обследования лечение помалидомидом должно быть приостановлено, а при подтверждении диагноза ИЗЛ назначена соответствующая терапия. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска.

Заболевания печени

Выраженное повышение активности аланинаминотрансферазы и концентрации билирубина отмечали у пациентов, принимавших помалидомид (см. раздел «Побочное действие»). Зарегистрированы также случаи гепатита, которые привели к прекращению лечения помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем — по клиническим показаниям.

Инфекции

Сообщалось о редких случаях реактивации вируса гепатита B (HB) у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита B, при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном. В нескольких случаях отмечалось прогрессирование гепатита до острой печёночной недостаточности, в результате чего помалидомид был отменен. До начала лечения помалидомидом необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита B. Для пациентов с положительным тестом на наличие вируса гепатита B рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения пациентов с вирусным гепатитом B. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении помалидомида и дексаметазона у пациентов, перенёсших вирусный гепатит B, включая пациентов с положительным тестом на анти-HBc антиген, но отрицательным тестом на HBs антиген. За такими пациентами необходимо установить тщательное наблюдение в течение всего курса терапии для своевременного выявления симптомов и признаков активного заболевания, вызванного вирусом гепатита B.

Содержание натрия

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 капсуле, то есть практически «не содержит натрия».

Меры предосторожности при утилизации и обращении

Капсулы нельзя раскрывать или разламывать. При попадании порошка помалидомида на кожу, её необходимо немедленно промыть водой с мылом. При контакте помалидомида со слизистыми оболочками, их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный лекарственный препарат и загрязнённые им материалы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.

Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Капсулы, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Рафарма, АО, Российская Федерация