Исполат^®

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

1 флакон содержит:

Действующее вещество: пеметрексед динатрия гемипентагидрат в пересчёте на пеметрексед — 500,0 мг;

Вспомогательное вещество: маннитол — 500,0 мг.

Лиофилизат: лиофилизированный порошок от почти белого до желтоватого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или от светло-жёлтого до зеленовато-жёлтого цвета раствор.

- Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого;

- Злокачественная мезотелиома плевры.

- Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата;

- Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов < 1500 /мкл, тромбоцитов < 100 000 /мкл);

- Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина < 45 мл/мин);

- Беременность и период грудного вскармливания;

- Детский возраст;

- Одновременное применение с вакциной для профилактики жёлтой лихорадки.

- При нарушении функции печени;

- При тяжёлых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Беременность

Данных о применении препарата ИСПОЛАТ^® у беременных нет. В связи с этим препарат ИСПОЛАТ^® не следует применять при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Данных о проникновении пеметрекседа или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорождённых и грудных детей не может быть исключён, препарат ИСПОЛАТ^® не следует применять в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата ИСПОЛАТ^® — 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. Инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения препарата ИСПОЛАТ^® в первый день каждого 21-дневного никла.

Поддерживающая химиотерапия у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе производных платины. Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата ИСПОЛАТ^® — 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата ИСПОЛАТ^® — 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированное лечение с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата ИСПОЛАТ^® — 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. Инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения препарата ИСПОЛАТ^® в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом лечения препаратом ИСПОЛАТ®

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, вдень введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие её суточную потребность.

Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа.

Пациентам также необходимо однократно ввести витамин B₁₂ в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина B₁₂ в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед каждым введением препарата по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови.

Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥ 1500 клеток/мм³, число тромбоцитов ≥ 100000 клеток/мм³, концентрация общего билирубина ≤ 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), щелочной фосфатазы, аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз ≤ 3 раз от ВГН или ≤ 5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности.

По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

^а Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥ 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в Таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

^а Согласно критериям NCI СТС;

^б Исключая нейротоксичность.

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:

Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Пациенты с нарушением функции почек:

При показателях КК не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется.

Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории пациентов).

Пациенты с нарушением функции печени:

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с превышением концентрации билирубина в 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), или превышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.

2. Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до светло-жёлтого или зеленовато-жёлтого цвета.

3. Объём полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре 2–8 °C, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные эффекты. наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10 %), часто (<10 % и ≥ 1%), нечасто (<1 % и ≥ 0,1%), редко (<0,1 %).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения, нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея.

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), запор, боли в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь/шелушение.

Часто: кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: сенсорная или моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: повышение концентрации сывороточного креатинина.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: суправентрикулярная аритмия.

Прочие

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10 %), часто (<10% и ≥ 1%), нечасто (<1 % и ≥ 0,1%), редко (<0,1 %).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор.

Часто: диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT.

Нечасто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция.

Часто: сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Нечасто: моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: повышение концентрации сывороточного креатинина.

Часто: снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

Нечасто: боли в грудной клетке.

Прочие

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10 %), часто (<10% и ≥ 1%), нечасто (<1 % и ≥ 0,1%), редко (<0,1 %).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия.

Часто: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, анорексия.

Часто: рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд.

Нечасто: мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: сенсорная или моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: суправентрикулярная аритмия.

Прочие

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: отёки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение.

Нечасто: аллергические реакции, тромбоэмболия лёгочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10 %), часто (<10% и ≥ 1%), нечасто (<1 % и ≥ 0,1%), редко (<0,1 %).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор.

Часто: диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь, алопеция.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сенсорная нейропатия.

Часто: нарушение вкуса.

Нечасто: моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клиренса креатинина.

Часто: почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: боли в грудной клетке.

Прочие

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях:

Серьёзные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжёлой степени.

При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

Постмаркетинговые данные:

Нечасто: отёки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит.

Редко: у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фол и новой кислоты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с препаратами, обладающими нефротоксическим действием (аминогликозиды, «петлевые» диуретики, циклоспорин, препараты платины) или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пенициллин, пробенецид) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Совместное применение препарата ИСПОЛАТ^® с указанными препаратами должно проводиться с осторожностью и, при необходимости, под тщательным контролем клиренса креатинина.

Результаты исследований in vitro на микросомах гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2. Данные о влиянии пеметрекседа на индукцию изоферментов цитохрома P450 отсутствуют. При назначении пеметрекседа согласно рекомендациям, значительной индукции ферментов не ожидается.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь и витамина B₁₂ внутримышечно.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в высоких дозах (например, 400 мг ибупрофена 4 раза в день) или ацетилсалициловой кислоты (1300 мг/сутки) одновременно с терапией пеметрекседом даже у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия. Применение ацетилсалициловой кислоты в дозах 325 мг каждые 6 часов не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Влияние более высоких доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа не известно.

Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) не рекомендуется применение высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофен) или высоких доз ацетилсалициловой кислоты в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и 2-х дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и нестероидными противовоспалительными препаратами с большим периодом полувыведения, все пациенты, получающие нестероидные противовоспалительные препараты должны прервать их применение минимум за 5 дней до приёма пеметрекседа, в день приёма и в течение 2-х дней после приёма. Если требуется совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно мониторинг миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.

Неметрексед не совместим с растворами, содержащими кальций, включая раствор Рингера лактата и раствор Рингера. Совместное применение пеметрекседа с другими растворами не исследовано, и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида). При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать Международное нормализованное отношение.

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление её побочных эффектов и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Пеметрексед не влияет на фармакокинетику препаратов на основе платины.

Препарат ИСПОЛАТ^® должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходим периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата ИСПОЛАТ^® абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1500 в мкл, тромбоцитов ≥ 100000 в мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина B₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа. снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме, вводимого в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Восстановленный раствор лекарственного препарата хранить в течение 24 ч при температуре от 2 до 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Laboratorio IMA S.A.I.C., Аргентина