Кадсила^®

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон (100 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин — 100 мг;

вспомогательные вещества: сахароза — 318,0 мг, янтарная кислота — 6,3 мг, натрия гидроксид — 2,4 мг, полисорбат 20 — 1,1 мг.

1 флакон (160 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин — 160 мг;

вспомогательные вещества: сахароза — 514,0 мг, янтарная кислота — 10,1 мг, натрия гидроксид — 3,9 мг, полисорбат 20 — 1,7 мг.

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Пористая масса, уплотнённая в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор — прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

Метастатический рак молочной железы

Препарат Кадсила^® применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространённым или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы.

Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата.

Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии.

Беременность и период грудного вскармливания.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Диффузная интерстициальная болезнь лёгких, пневмонит.

Узловая регенеративная гиперплазия печени.

Симптоматическая застойная сердечная недостаточность.

Почечная недостаточность тяжёлой и терминальной степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), тяжёлое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печёночных аминотрансфераз >3х верхней границы нормы (ВГН) при концентрации общего билирубина >2 × ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены).

Значение фракции выброса левого желудочка сердца <50 % перед началом лечения; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; серьёзные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 месяцев перед началом лечения; количество тромбоцитов <100 000/мм³ перед началом лечения; периферическая нейропатия ≥3 степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены).

Нарушение функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести (см. подраздел «Нарушения функции печени» раздела «Фармакологические свойства», раздел «Способ применения и дозы», раздел «Особые указания»).

Дисфункция левого желудочка (см. раздел «Особые указания», подраздел «Дисфункция левого желудочка»).

Одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнёрами пациентов, получающих препарат Кадсила^®, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила^® и в течение 7 месяцев после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила^®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Кадсила^®.

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила^® (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин^® (трастузумаб).

Препарат Кадсила^® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила^®. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила^® ) и номер серии. Замена препарата Кадсила^® на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Кадсила^® составляет 3,6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии.

Терапию препаратом Кадсила^® следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 минут после её окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.

Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 минут, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 минут после окончания инфузии.

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила^® при появлении у пациента признаков инфузионной реакции.

В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Кадсила^® необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила^®. Соответствующие рекомендации приведены ниже в Таблицах 1–5. Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать её нельзя.

Таблица 1. Схема снижения дозы препарата Кадсила®

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила^® при повышении активности печёночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (ACT)/ аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови.

*ВГН = верхняя граница нормы

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила^® при гипербилирубинемии

Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить, если активность печёночных аминотрансфераз в сыворотке крови составляет >3 × ВГН при общем билирубине >2 × ВГН, а также в случае развития узловой регенеративной гиперплазии.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила при тромбоцитопении

Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила^® при дисфункции левого желудочка

*ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка

Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить, если у пациента диагностирована интерстициальная болезнь лёгких или пневмонит.

При развитии периферической нейропатии 3 и 4 степени тяжести терапию препаратом Кадсила^® следует прервать до разрешения симптомов до уровня ≤2 степени.

Особые указания по дозированию

Пожилой и старческий возраст

Коррекции начальной дозы препарата Кадсила^® у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила^® у пациентов в возрасте≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® у детей не установлены.

Нарушение функции почек

Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой (КК 60–89 мл/мин) и средней (КК 30–59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжёлым и терминальным нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не установлена.

Нарушение функции печени

Пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется (см.  подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Исследования препарата Кадсила^® у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не проводились.

При применении препарата Кадсила^® у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата (см. раздел «Особые указания»).

Подготовка к введению

Препарат Кадсила^® вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Внимание!

Препарат Кадсила^® несовместим с 5 % раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Препарат Кадсила^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Кадсила^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс).

При проведении инфузии с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0,2–0,22 мкм.

В случае использования 0,45 % раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0,2–0,22 мкм не требуется. Раствор препарата Кадсила^® не содержит консервантов и предназначен для однократного использования.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий

1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтанзина, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтанзина. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл.
2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать!

Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2–8 °C при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Не замораживать!

Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузии

1. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила^®.
2. Определить объём концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила^®, по следующей формуле:

Объём (мл) = масса тела (кг) × доза (мг/кг)/ 20 (мг/мл) (концентрация восстановленного раствора)

3. Отобрать необходимый объём из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0.45 % или 0.9 % раствора натрия хлорида.
4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать!

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более 24 часов перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц. Не замораживать!

Наиболее частыми (>0,5 %) серьёзными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота.

Наиболее частыми (≥25 %) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести.

Наиболее частыми (>2 %) нежелательными реакциями >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТС АЕ) являются тромбоцитопения, повышение активности печёночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1 /1000 и <1/100) редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.

Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТС АЕ).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль; часто — головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Нарушения со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто — повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пневмонит (интерстициальная болезнь лёгких).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость дёсен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — явления гепатотоксичности, печёночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто — периферические отёки; нечасто — экстравазация в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печёночных аминотрансфераз; часто — повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — инфузионные реакции.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печёночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ)

Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила^® повышение активности аминотрансфераз 1–4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.

Повышение активности печёночных аминотрансфераз наблюдалось у 24,2 % пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила^®.

Повышение активности ACT и АЛТ 3 и 4 степени тяжести наблюдалось у 4,2 % и 2,7 % пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1–6 цикле). Как правило, нарушения функции печени ≥3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила^® в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC, площадь под кривой «концентрация-время»), максимальной концентрации (С_макс) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от С_макс DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила^® составила 2,2 %. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0,4 %.

Дополнительный мониторинг фракции выброса левого желудочка рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45 %.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: «приливы», озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.

Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила^® составила 4,0 %. Инфузионные реакции 3 степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4 степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности

Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6 %, при этом реакции гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были лёгкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Кровотечения

Частота тяжёлых кровотечений (≥3 степени тяжести) составила 2,2 %. В отдельных случаях пациенты на фоне приёма препарата Кадсила^® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24,9 % и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила^® (2,6 %).

Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм³ ), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-ой день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1 степени тяжести (≥75000/мм³) к моменту следующего введения препарата Кадсила^®. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов — выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 и 4 степени (<50000/мм³) на фоне терапии препаратом Кадсила^® составила 8,7 %.

Иммуногенность

Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин.

При применении препарата Кадсила^® у 5,3 % пациентов обнаруживались антитела к трастузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения препарата. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила^® наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отёка в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были лёгкой или умеренной степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила^® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила^® отсутствует.

Изменения в лабораторных показателях

Таблица 6. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила®

Антидот для лечения передозировки препаратом Кадсила^® неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила^® необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.

Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила^®, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.

Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила^® не установлены.

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила^® из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила^® до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 периода полувыведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию препаратом Кадсила^® нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Препарат Кадсила^® должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определённой методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HЕR2, определённой методом гибридизации in situ (FISH или SISH). Терапия препаратом Кадсила^® должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Нарушения со стороны лёгких

При применении препарата Кадсила^® зарегистрированы случаи интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в лёгких.

Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить, если диагностирована интерстициальная болезнь лёгких или пневмонит.

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны лёгких.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность препарата Кадсила^® в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1–4 степени, для которого характерен эффект накопления.

Отмечены также случаи серьёзных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой регенеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени.

Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила^®.

У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени), повышен риск развития гепатотоксичности 3–5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печёночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2,5 × ВГН или концентрацией общего билирубина >1,5 × ВГН перед началом лечения.

Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3 × ВГН при общем билирубине >2 × ВГН. Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) — редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтверждён результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.

Дисфункция левого желудочка

На фоне терапии препаратом Кадсила^® повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40 %, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были: возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55 %), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (>25 кг/м²).

Перед назначением препарата Кадсила^®, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 месяца следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.

Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила^® у пациентов с ФВЛЖ <50 % перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьёзных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 месяцев до начала лечения.

В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила^® или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила^® приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Инфузионные реакции

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила^® не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила^®, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: «приливами», ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжёлыми и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или 1-го дня после окончания инфузии. При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила^® следует прервать до полного разрешения симптомов.

При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжёлыми инфузионными реакциями следует принимать с учётом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила^® следует полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила^® не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила^® следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.

Сообщалось о серьёзных анафилактических реакциях.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Решение о продолжении терапии следует принимать с учётом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила^® следует полностью отменить.

Кровотечения

При применении препарата Кадсила^® зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в том числе в центральной нервной системе, дыхательной системе, желудочно-кишечном тракте. Отдельные случаи закончились летальным исходом.

В отдельных случаях пациенты на фоне приёма препарата Кадсила^® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было.

В случаях, когда одновременное применение указанных лекарственных средств с препаратом Кадсила^® необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг.

Тромбоцитопения

Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила^®. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм³, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в том числе низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила^®.

Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила^® у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм³ перед назначением терапии не установлены.

В случае развития тромбоцитопении 3 и более степени тяжести (<50000/мм³) терапию препаратом Кадсила^® следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (≥75000/мм³).

Нейротоксичность

Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.

В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® не изучены у пациентов с периферической нейропатией ≥3 степени тяжести на момент назначения препарата.

Лечение препаратом Кадсила^® следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3 или 4 степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2 степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила^® у пациентов с ECOG PS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Кадсила^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, повышенной утомляемости, головной боли, головокружения и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 160 мг.

Хранить при температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария

Patheon Manufacturing Services, LLC., США

ОРТАТ, ЗАО, Российская Федерация