Пемджем^®

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит:

действующее вещество: пеметрексед динатрия 551,4 мг (в пересчёте на пеметрексед 500,0 мг);

вспомогательные вещества: маннитол 500,0 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10 % и/или натрия гидроксида раствор 10 % q.s.

Лиофилизат от белого до светло-жёлтого или зеленовато-жёлтого цвета в виде смеси порошка и пористой массы.

• Местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого.
• Злокачественная мезотелиома плевры.

• Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл, тромбоцитов <100000/мкл).
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст (отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения).
• Одновременное применение с вакциной для профилактики жёлтой лихорадки.

• При нарушении функции печени.
• При тяжёлых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Противопоказано.

Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Пемджем^® — 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. Инструкцию по применению цисплатина), приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа, в первый день каждого 21-дневного цикла.

Поддерживающая химиотерапия у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии, основанной на производных платины. Монотерапия

Рекомендованная доза препарата Пемджем^® — 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия

Рекомендованная доза препарата Пемджем^® — 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Пемджем^® — 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации, приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Пемджем®

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, вдень введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, обеспечивающие суточную потребность в фолиевой кислоте. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин B₁₂ в дозе 1000 мкг внутримышечно, в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина B₁₂ в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется перед введением каждой дозы проводить наблюдение по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови.

Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500 клеток/мм³, число тромбоцитов ≥100000 клеток/мм³, концентрация общего билирубина ≤1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминотрансфераз ≤3 раз от ВГН или ≤5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в Таблицах 1–3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

(*) эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2 степени, в соответствии с критериями общей токсичности Национального Института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени терапию необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в Таблице 2.

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени лечение необходимо отменить.

Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз, или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Пациенты с нарушением функции почек

При показателях КК не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется.

Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у данной категории пациентов).

Пациенты с нарушением функции печени

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печение превышением концентрации билирубина больше чем в 1,5 раза от ВГН или превышением активности аминотрансфераз больше чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.
2. Для получения раствора для инфузий, содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до жёлтого или зеленовато-жёлтого цвета без видимых посторонних включений.
3. Соответствующий объём полученного раствора пеметрекседа необходимо дополнительно развести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.
4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 °C, так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: очень часто (≥10 %), часто (<10 % и ≥1 %), нечасто (<1 % и ≥0,1 %), редко (<0,1 %).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — лейкопения, нейтропения. анемия: часто — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто — повышение активности АЛТ и ACT, запор, боли в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь/шелушение; часто — кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — сенсорная или моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — повышение концентрации сывороточного креатинина.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — суправентрикулярная аритмия.

Общие расстройства

Очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT; нечасто — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция: часто — сыпь/шелушение.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто — моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — повышение концентрации сывороточного креатинина; часто — снижение КК, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — боли в грудной клетке.

Общие расстройства

Очень часто — повышенная утомляемость; часто — присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространённый или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия; часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, анорексия; часто — рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто — мультиформная эритема.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — сенсорная и моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — суправентрикулярная аритмия.

Общие расстройства

Очень часто — повышенная утомляемость; часто — отёки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто — аллергические реакции, тромбоэмболия лёгочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B₁₂

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь, алопеция.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — сенсорная нейропатия; часто — нарушение вкуса; нечасто — моторная нейропатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение КК; часто — почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — боли в грудной клетке.

Общие расстройства

Очень часто — повышенная утомляемость; часто — конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях

Серьёзные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом, в основном, у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита потенциально тяжёлой степени.

При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований, приблизительно у 1 % пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные

Нечасто — отёки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко — у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.

Симптомы

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющиеся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение

Симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством OAT3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид), может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1А2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина B₁₂ внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сутки), одновременно с терапией пеметрекседом, даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (КК 45–79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа. в день применения и в течение 2-х дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени выраженности, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2-х дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение с НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида).

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Препарат Пемджем^® должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 в мкл, тромбоцитов ≥100000 в мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина B₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-й и 4-й степени, таких как нейтропения. фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом. вдень введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме крови, при его введении в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Влияние пеметрекседа на способность к управлению транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Dr. Reddy’s Laboratories, Ltd., Индия