Ралоксифен

Будучи селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, ралоксифен является селективным агонистом или селективным антагонистом в отношении эстроген — чувствительных тканей. Как агонист эстрогеновых рецепторов, препарат действует на костную ткань и отчасти на метаболизм холестерина (снижает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)), но не на гипоталамус, матку и молочные железы. Биологическое действие ралоксифена, также, как и действие эстрогена, обусловлено высоким сродством к эстрогеновым рецепторам и регуляцией экспрессии генов. Связывание с рецепторами ведёт к экспрессии нескольких эстроген-регулируемых генов в различных тканях. Современные данные указывают на то, что эстрогеновые рецепторы способны регулировать экспрессию генов по крайне мере двумя разными механизмами, которые обладают лиганд-, тканевой и/или генной специфичностью.

Снижение количества эстрогенов в постменопаузе ведёт к значительному усилению резорбции костной ткани, потере костного вещества и повышению риска переломов. Потеря костного вещества идёт особенно интенсивно в первые 10 лет после менопаузы, когда компенсаторное увеличение образования костного вещества не соответствует темпам резорбции. Другими факторами риска развития остеопороза являются ранняя менопауза, остеопения (снижение пиковой массы костей не менее, чем на 1 стандартное отклонение (SD)), худощавое телосложение, принадлежность к европейской или азиатской этническим группам, а также семейные случаи остеопороза. Заместительная гормональная терапия в большинстве случаев предотвращает избыточную резорбцию костного вещества. У женщин в постклимактерический период, страдающих остеопорозом, приём препарата приводит к снижению частоты переломов позвоночника, способствует сохранению костной массы и увеличению минеральной плотности костей.

Исходя из факторов риска, назначение ралоксифена для профилактики остеопороза показано женщинам с длительностью менопаузы в пределах десяти лет, у которых показатели минеральной плотности костей позвоночника находится в пределах 1,0–2,5 SD ниже среднего нормального значения, учитывая имеющийся у них высокий риск переломов, обусловленных остеопорозом. Кроме того, ралоксифен показан для лечения остеопороза у женщин с минеральной плотности костей позвоночника ниже 2,5 SD от среднего нормального значения и/или при наличии переломов позвоночника независимо от значений.

Назначение ралоксифена у женщин в постменопаузальном периоде, страдающих остеопорозом или остеопорозом, осложнённым переломами, приводит к снижению частоты переломов позвоночника на 47 % и на 31 % соответственно, на фоне приёма препаратов кальция и витамина D. Не было выявлено влияния на развитие переломов других костей.

Приём ралоксифена с препаратами кальция приводит к значительному увеличению минеральной плотности бедренной кости и позвоночника, а также минеральной плотности костной ткани.

Ралоксифен и эстроген оказывают одинаковое влияние на ремоделирование костей и метаболизм кальция. Приём ралоксифена в дозе 60 мг в день подавляет резорбцию костей и умеренно увеличивает баланс кальция, главным образом вследствие уменьшения выведения кальция с мочой.

При приёме ралоксифена не наблюдается гистологических изменений в костной ткани. Кроме того, отсутствуют признаки формирования перепончатой ретикулофиброзной костной ткани, нарушений минерализации и фиброза костного мозга.

Снижение интенсивности резорбции костей при приёме ралоксифена проявляется снижением уровня маркеров костного метаболизма в моче и в крови, а также уменьшением резорбции костей по данным радиологического исследования кинетики кальция, увеличением МПК и снижением частоты переломов.

Влияние на обмен липидов и риск развития сердечно-сосудистых нарушений

Приём ралоксифена в дозе 60 мг в день ведёт к значительному снижению общего холестерина и ЛПНП. У женщин, имеющих более высокий исходный уровень холестерина, наблюдается его более выраженное снижение. ЛПВП и концентрация триглицеридов значительно не изменяются. На фоне длительного приёма (в течение 3 лет) ралоксифен снижает уровень фибриногена. Максимальный риск развития тромбоэмболии отмечается в первые четыре месяца лечения.

Влияние на эндометрий

По данным трансвагинальных ультразвуковых обследований не выявлено стимулирующего влияния ралоксифена на эндометрий у женщин в постклимактерический период. Ралоксифен не увеличивает частоту возникновения мажущих выделений, маточных кровотечений или гиперплазии эндометрия. По результатам биопсии не выявлено пролиферации эндометрия и увеличения объёма матки на фоне терапии ралоксифеном.

Длительный приём ралоксифена не приводит к увеличению риска развития рака эндометрия или рака яичников, а также не увеличивается частота развития доброкачественных полипов эндометрия.

Влияние на молочные железы

Ралоксифен не оказывает стимулирующего влияния на молочные железы (не отмечалось набухания и болезненности молочных желёз).

Приём ралоксифена снижает относительный риск возникновения новых случаев рака молочной железы у пациенток в постклимактерическом периоде на 64 %. Общий риск развития эстроген-положительного инвазивного рака молочной железы снижается на 80 %. Приём ралоксифена не влияет на риск развития эстроген-отрицательных карцином молочной железы.

Отдалённое влияние ралоксифена на развитие рака молочной железы не изучено.

Влияние на когнитивные функции

Побочных эффектов в отношении когнитивных функций не наблюдалось.

Абсорбция

Ралоксифен быстро всасывается после перорального приёма (приблизительно всасывается 60 % перорально принятой дозы препарата). Абсолютная биодоступность ралоксифена составляет 2 %. Время достижения средней максимальной концентрации в плазме и показатели биодоступности обусловлены системными превращениями и кишечно-печёночной рециркуляцией ралоксифена и его соединений с глюкуроновой кислотой.

Распределение

Ралоксифен хорошо распределяется в организме и объём распределения не зависит от дозы препарата. Ралоксифен связывается белками плазмы на 98–99 %.

Биотрансформация

При первом прохождении через печень ралоксифен подвергается интенсивному конъюгированию с глюкуроновой кислотой с образованием следующих метаболитов: ралоксифен-4’-глюкоронид, ралоксифен-6-глюкоронид и ралоксифен-4’,6-глюкоронид. На ралоксифен приходится менее 1 % суммарной концентрации ралоксифена и его глюкуронидных метаболитов. Уровень ралоксифена поддерживается за счёт кишечно-печёночной рециркуляции, благодаря которой период полувыведения препарата из плазмы составляет 27,7 часа.

Увеличение дозы ралоксифена ведёт к почти пропорциональному увеличению AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»).

Элиминация

Большая часть принятой дозы ралоксифена и его метаболитов выводится главным образом с калом в течение 5 дней, с мочой выводится менее 6 % принятой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Печёночная недостаточность

Концентрация ралоксифена в плазме у пациентов, страдающих циррозом и лёгкой печёночной недостаточностью, увеличивается приблизительно в 2,5 раза и коррелируется с концентрацией билирубина.

• Остеопороз в постменопаузальном периоде (лечение и профилактика);
• профилактика рака молочной железы у женщин с остеопорозом в постменопаузальном периоде.

• Повышенная чувствительность к ралоксифену;
• нарушение функций печени, включая холестаз;
• детородный возраст;
• тромбоз вен (в том числе в анамнезе), включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочных вен, а также тромбоз вен сетчатки;
• тяжёлое нарушение функции почек;
• маточные кровотечения неустановленной этиологии;
• рак эндометрия;
• беременность;
• лактация;
• длительная иммобилизация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ралоксифена при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили пороки развития плода, аномалии репродуктивной системы и нарушения репродуктивной функции у самок. Побочные эффекты, наблюдаемые у животных, включали аборты, аномалии сердца плода, гидроцефалию, задержку развития плода, задержку и нарушение родов, снижение выживаемости новорождённых, изменение физического развития, изменения содержания гормона гипофиза, нарушения развития, снижение размера лимфоидного отдела, гипоплазия матки и снижение фертильности.

Применение ралоксифена в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ралоксифена в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ралоксифен с молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Внутрь, по 60 мг в день (в любое время дня, независимо от приёма пищи). Курс лечения длительный. Женщинам можно сочетать с кальциевыми добавками.

Со стороны свёртывающей системы крови

Небольшая тромбоцитопения; редко — венозная тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен), эмболия лёгочной артерии, тромбоз вен сетчатки.

Со стороны системы кровообращения

Вазодилатация (ощущение жара).

Прочие

Спазмы икроножных мышц, периферические отёки.

До настоящего времени передозировка препаратом не наблюдалась. При применении препарата в количестве 600 мг/сут в течение 2-х месяцев клинического исследования не выявлено случаев передозировки. По данным постмаркетинговых наблюдений о случаях передозировки сообщалось редко (менее одного случая на 10 000 [<0,01 %] человек). Максимальная передозировка составила 1,5 г.

Летальные исходы, связанные с передозировкой препарата, не описаны. У пациентов, принимавших более 120 мг ралоксифена однократно, описаны судороги мышц нижних конечностей и головокружение. В некоторых случаях передозировка не сопровождалась развитием нежелательных явлений.

Описаны случаи приёма 180 мг ралоксифена детьми младше 2-х лет. Симптомы передозировки у детей включали атаксию, головокружение, тошноту, кожные высыпания, диарею, тремор, «приливы», а также повышение уровня щелочной фосфатазы. Специфического антидота для ралоксифена не существует.

Совместное назначение с антацидами, содержащими карбонат кальция или алюминия и магния гидроксид, не оказывает влияния на системное действие ралоксифена.

Совместное назначение ралоксифена с варфарином не влияет на фармакокинетику ни одного из препаратов. Однако, наблюдалось незначительное сокращение протромбинового времени. В связи с этим, при назначении ралоксифена в комбинации с варфарином или другими производными кумарина, следует контролировать изменение протромбинового времени. Если пациентки, принимающие антикоагулянтные препараты производные кумарина, начинают принимать ралоксифен, то влияние на протромбиновое время может развиваться в течение нескольких недель.

Приём ралоксифена не оказывает влияния на фармакокинетику однократно принятой дозы метилпреднизолона.

Ралоксифен не влияет на равновесную концентрацию дигоксина. При приёме ралоксифена C_max (максимальная концентрация) дигоксина увеличивается менее чем на 5 %.

Совместный приём ралоксифена со следующими препаратами: нестероидные противовоспалительные средства (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и напроксен), антибиотики для перорального приёма, H₁-антагонисты, H₂-антагонисты, а также бензодиазепины, не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию ралоксифена в плазме.

Допускается совместное назначение с эстрогенсодержащими препаратами для вагинального применения при необходимости лечения атрофии слизистой влагалища. При этом частота использования эстрогенсодержащих препаратов не увеличивается.

In vitro ралоксифен не оказывал влияния на связывание варфарина, фенитоина и тамоксифена с белками плазмы.

Не следует назначать ралоксифен совместно с колестирамином (и другими анионобменными смолами), который значительно уменьшает всасывание и кишечно-печёночную рециркуляцию ралоксифена.

Максимальная концентрация ралоксифена снижается при совместном приёме препарата с ампициллином. Однако, в связи с тем, что ампициллин не влияет на всасывание и скорость выведения ралоксифена, препараты могут приниматься совместно.

Приём ралоксифена ведёт к незначительному повышению концентрации гормон-связывающих глобулинов, включая концентрацию глобулинов, связывающих половые стероиды, тироксинсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего кортикостероиды, что сопровождается увеличением общей концентрации гормонов. Данные изменения не влияют на концентрацию свободных гормонов.

Необходимо тщательное соотношение пользы и риска применения ралоксифена у женщин в постменопаузе с инсультом в анамнезе или при наличии факторов риска развития инсульта (таких как, преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения или фибрилляция предсердий). По данным клинических исследований, частота инсультов, инфарктов миокарда, количество госпитализаций по поводу острых коронарных нарушений, а также общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе с подтверждённым диагнозом болезни коронарных сосудов или с повышенным риском развития ишемической болезни сердца были сходными в группах, получавших ралоксифен и плацебо. Однако, на фоне терапии ралоксифеном отмечено повышение смертности от инсультов — 2,2 летальных исхода на 1 000 женщин в год, по сравнению с 1,5 летальных исхода на 1 000 женщин в год при приёме плацебо.

Применение ралоксифена связано с повышенным риском развития тромбоза вен, таким же, как и при применении современных гормонозамещающих препаратов. Приём ралоксифена следует прекратить при заболеваниях или состояниях, сопровождающихся длительной неподвижностью пациентки. При возникновении заболевания следует прекратить приём препарата так скоро, как только возможно или за 3 дня до иммобилизации. Не следует возобновлять приём препарата до тех пор, пока причина, обусловившая его прекращение, не будет устранена, и двигательная активность пациентки не будет полностью восстановлена.

Ралоксифен не вызывает пролиферацию эндометрия. Приём препарата не должен сопровождаться развитием маточных кровотечений. При возникновении в период приёма ралоксифена любых маточных кровотечений, необходима консультация специалиста для установления причины кровотечения. Наиболее частыми причинами развития маточных кровотечений в период приёма ралоксифена являются атрофия эндометрия и доброкачественные полипы эндометрия.

Метаболизм ралоксифена происходит главным образом в печени. При однократном приёме ралоксифена пациентками, страдающими циррозом и лёгкой печёночной недостаточностью, концентрация препарата в плазме была примерно в 2,5 раза выше, чем у пациенток контрольной группы. Увеличение концентрации ралоксифена коррелировало с концентрацией общего билирубина. До тех пор, пока безопасность и эффективность применения препарата остаются неизученными у пациенток, страдающих печёночной недостаточностью, не рекомендуется назначать ралоксифен данной категории больных. Следует тщательно контролировать изменение уровней общего билирубина, гаммаглутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, АЛТ и ACT, если в ходе лечения наблюдалось повышение перечисленных показателей.

У пациенток, имеющих в анамнезе гипертриглицеридемию (>5,6 ммоль/л), обусловленную приёмом пероральных эстрогенных препаратов, приём ралоксифена может приводить к дальнейшему повышению уровня триглицеридов. У пациенток с подобным анамнезом в период лечения ралоксифеном следует контролировать уровень триглицеридов.

Безопасность приёма ралоксифена пациентками, страдающими раком молочной железы, изучена недостаточно. Данные о совместном назначении ралоксифена и препаратов, применяющихся для лечения рака молочной железы на ранних или развёрнутых стадиях, отсутствуют. В связи с этим ралоксифен должен назначаться для профилактики или лечения остеопороза только после завершения лечения (включая адьювантную терапию) рака молочной железы.

Так как опыт совместного применения ралоксифена и системных эстрогенов отсутствует, не рекомендуется назначать эти препараты одновременно.

Показания для приёма ралоксифена мужчинами отсутствуют.

Ралоксифен не эффективен в отношении приливов и других симптомов постменопаузы, обусловленных дефицитом эстрогенов.

Нет указаний на то, что ралоксифен оказывает влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Ралоксифен может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Ралоксифен относится к запрещённым WADA антиэстрогенным субстанциям (антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERMs)).

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  G03XC01

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

• Коды МКБ 10

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

  M81.1 Остеопороз после удаления яичников

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)