Ремифентанил

Ремифентанил — наркотический анальгетик короткого действия (за счёт высокой степени эстеразной активности метаболизма). Селективно стимулирует мю-опиатные рецепторы. Характеризуется быстрым началом и короткой продолжительностью анальгезирующего эффекта. Не является субстратом для плазменной холинэстеразы (псевдохолинэстеразы), поэтому у пациентов с атипичной холинэстеразой может проявлять обычную продолжительность действия. При использовании во время наркоза выход из анестезии был быстрым, предсказуемым и не зависел от продолжительности инфузии. Премедикация в виде инфузии в течение 1 минуты в дозе 2 мкг/кг может вызвать брадикардию и снижение артериального давления; дальнейшее увеличение дозы до 30 мкг/кг не влияет на частоту сердечных сокращений и артериальное давление; продолжительность гемодинамических эффектов пропорциональна концентрации препарата в крови. Гемодинамические эффекты могут возникнуть через 3–5 минут от начала введения или после увеличения скорости инфузии. Дозозависимо угнетает сердечную и дыхательную функции. Вызывает ригидность скелетных мышц, особенно при введении в средних или больших дозах в течение короткого периода времени. При введении доз свыше 1 мкг/кг в течение 30–60 секунд способствует возникновению ригидности мышц грудной клетки и смыканию голосовой щели. Начало эффекта — через 1–2 минуты, продолжительность — 5–10 минут.

Концентрация в крови пропорциональна введённой дозе в рекомендуемом диапазоне доз. Увеличение скорости инфузии на каждые 0,1 мкг/кг/мин приводит к повышению концентрации в крови на 2,5 нг/мл. Связь с белками плазмы (преимущественно с кислым α₁-гликопротеином) — около 70 %. Начальный объём распределения — 100 мл/кг, объём распределения при достижении Ass — 350 мл/кг, время достижения Ass — 5–10 минут (после каждого изменения скорости инфузии). Быстро гидролизуется под действием неспецифических эстераз крови и тканей с образованием неактивного карбоксильного метаболита. Не биотрансформируется холинэстеразой плазмы крови. У взрослых молодых людей клиренс ремифентанила около 40 мл/мин/кг. При операциях с использование АИК в условиях гипотермии (28 °C) клиренс препарата уменьшается до 20 %. Понижение температуры тела на 1 °C приводит к уменьшению клиренса на 3 %. Период полувыведения (T_½) — 3–10 минут и не зависит от введённой дозы. Вследствие быстрого распределения и выведения концентрация в крови уменьшается на 50 % в течение 3–6 минут как после введения в течение 1 минуты, так и по окончании длительной инфузии. T_½ метаболита у здоровых взрослых людей — 2 часа. Выводится почками (95 % — в виде карбоксильного метаболита). Фармакокинетические параметры не изменяются при выраженном нарушении функции печени и/или почек (клиренс креатинина — менее 10 мл/мин). У пациентов с удалённой или отсутствующей почкой T_½ карбоксильного метаболита увеличивается до 30 часов. У детей в возрасте от 5 дней до 17 лет клиренс ремифентанила и объём распределения при стабильной концентрации выше у детей младшего возраста, а по достижении 17-летнего возраста эти показатели уменьшаются до значений, свойственных молодым здоровым людям. У новорождённых T_½ ремифентанила сопоставим с таковым у взрослых. Клиренс ремифентанила у пожилых пациентов (старше 65 лет) на 25 % ниже по сравнению с молодыми (25 лет) здоровыми добровольцами.

Анальгезия при вводном наркозе и/или поддержание общей анестезии при хирургических вмешательствах (в том числе в кардиохирургии), пролонгированное обезболивание непосредственно после операции (под строгим медицинским контролем) при переходе на анальгезию препаратами длительного действия.

Гиперчувствительность, эпидуральная и спинальная анестезия (вследствие наличия в составе глицина).

Беременность, период лактации; гиповолемия, пожилой возраст, ослабленные больные, детский возраст (до 1 года), для вводной анестезии и в кардиохирургии — детский возраст (до 12 лет).

Адекватные хорошо контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин, а также во время родов или при кесаревом сечении не проводились. У крыс и кроликов, получавших дозы, в 400 и 125 раз соответственно превышающие максимальной дозы для человека, тератогенного эффекта не наблюдалось. Проходит через плаценту. У новорождённых, чьи матери незадолго до родов получали препарат, может наблюдаться угнетение дыхания и другие побочные эффекты. Получены данные о том, что концентрация ремифентанила в крови плода составляет 50–100 % от таковой в крови матери. Производные ремифентанила обнаружены в молоке крыс, однако данных о проникновении препарата в грудное молоко женщин не получено. Применение при беременности и кормлении грудью возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и новорождённого.

Показано снижение фертильности у самцов крыс при ежедневном введении доз, в 40 раз превышающих максимальной дозы для человека, в течение 70 дней. Не оказывал влияния на фертильность у самок крыс при введении доз, в 80 раз превышающих максимальной дозы для человека, в течение 15 дней до спаривания.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от возраста пациента и лекарственной формы.

Очень часто (≥10 %): тошнота, рвота, артериальная гипотензия, ригидность скелетных мышц.

Часто (≥1 % <10 %): послеоперационный озноб и гипертензия, брадикардия, острое угнетение дыхания, апноэ.

Нечасто (≥0,1 <1 %): гипоксия, запор, послеоперационная боль.

Редко (<0,1 %): седативный эффект (в период выхода из наркоза).

Очень редко: аллергические реакции, включая анафилаксию.

Симптомы

Усиление выраженности побочных эффектов (могут проявиться только сразу после введения): апноэ, смыкание голосовой щели, брадикардия, гипотензия, гипоксемия, ригидность скелетных мышц.

Лечение

Прекращение введения, поддержание проходимости дыхательных путей, вспомогательная или искусственная вентиляция лёгких, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, в случае гипотензии — сосудосуживающие средства. Если угнетение дыхания сочетается с ригидностью мышц — введение средств, блокирующих нервно-мышечную передачу (для облегчения вентиляции лёгких).

Специфический антидот — опиоидный антагонист (налоксон); вводят внутривенно.

Фармацевтически несовместим с растворами Рингера-лактата, Рингера-лактата с 5 % декстрозой, пропофолом (но возможно введение этих растворов через одну и ту же систему).

Тиопентал, изофлуран, пропофол, темазепам не оказывают влияние на клиренс ремифентанила при сопутствующем назначении их при общей анестезии.

Атракурия безилат, мивакурия хлорид, эсмолол, неостигмина метилсульфат, физостигмин в опытах in vitro показали отсутствие эффекта ингибирования гидролиза ремифентанила в плазме.

Усиливает депримирующий эффект лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему (возможно увеличение частоты побочных эффектов).

Средства, снижающие сократимость миокарда (β-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и др.) усиливают влияние на сердечно-сосудистую систему (возможны снижение артериального давления, брадикардия).

Предназначен только для внутривенного введения.

Не требует коррекции режима дозирования при нарушении функции печени или почек (эстеразометаболизируемый анальгетик).

Применение возможно только в отделениях, полностью оснащённых оборудованием для мониторирования и поддержания функций дыхательной системы и сердечно-сосудистой системы.

Непрерывная инфузия проводится только с помощью специально откалиброванного инфузионного устройства (перфузор, инфузомат) и внутривенно канюли.

Данные об исследовании канцерогенности ремифентанила у животных отсутствуют.

В опытах in vitro на прокариотических клетках мутагеного действия не наблюдалось. В тестах на культуре клеток китайского хомяка, а также в тестах in vivo у крыс и мышей кластогенного действия не обнаружено. В тесте in vitro с культурой мышиной лимфомы мутагенное действие проявлялось только в условиях метаболической активации.

Ослабленные, пожилые или пациенты с гиповолемией более чувствительны к действию препарата на сердечно-сосудистую систему.

Не рекомендуется вводить через одну и ту же внутривенную систему вместе с кровью или плазмой, так как содержащиеся в них неспецифические эстеразы могут вызывать гидролиз препарата.

В восстановительный период следует воздерживаться от выполнения работы, связанной с повышенной концентрацией внимания и быстротой психомоторных реакций.

• АТХ

  N01AH06

• Фармакологическая группа

  Опиоидные наркотические анальгетики

• Коды МКБ 10

  Y48.1 Парентеральные обезболивающие препараты

  Z40 Профилактическое хирургическое вмешательство

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)