Римонабант

Римонабант — селективный антагонист каннабиноидных-1 рецепторов, который ингибирует фармакологические эффекты каннабиноидных агонистов in vitro и in vivo. Эндоканнабиноидная система является физиологической системой, присутствующей в мозге и в периферических тканях (в том числе адипоцитах), которая влияет на энергетический баланс, массу тела и метаболизм глюкозы и жиров. Благодаря своему присутствию в нейронах мезолимбической системы, регулирует потребность в приёме вкусной, сладкой или жирной пищи. Средняя потеря массы тела к концу первого года лечения составляет 6,5 кг, у больных сахарным диабетом 2 типа — 5,3 кг. В основном потеря массы тела наблюдается в течение первых 9 месяцев лечения, эффективность препарата (в отношении поддержания сниженной массы тела) сохраняется до 2 лет. Отмечается достоверное снижение окружности талии, известного маркера интраабдоминального ожирения. К концу первого года лечения (у больных с леченной дислипидемией или без неё) увеличивается концентрация ЛПВП (в среднем на 16,4 %) и снижается концентрация ТГ (в среднем на 6,9 %). Примерно 50 % наблюдаемого изменения концентрации ЛПВП и ТГ (при дозе римонабанта 20 мг) не зависело от потери массы тела. Существенного влияния на общий холестерин или ЛПНП римонабант в дозе 20 мг не оказывал. Пациенты сахарным диабетом 2 типа (с избыточной массой тела или ожирением), получавшие метформин или препараты сульфонилмочевины и римонабанта в дозе 20 мг, продемонстрировали значительное улучшение показателей гликозилированного Hb (абсолютное изменение через 1 год — 0,6). Изменения ЛПНП и ТГ у пациентов сахарным диабетом аналогичны изменениям у пациентов без сахарного диабета.

C_max — 167,9–224,1 нг/мл, C_min — 77,5–105,7 нг/мл, TC_max — 2 часа (после многократного применения дозы 20 мг 1 раз в сутки, натощак), TC_ss — 13 суток, TC_ss — 25 суток (у больных с ожирением), AUC_(0–24) — 2 692–3 228 нг × ч/мл. Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне до 20 мг. При дальнейшем увеличении дозы AUC увеличивается в меньшей степени (не пропорционально дозе). Концентрация в плазме при достижении C_ss в 3,3 раза выше, чем после первой дозы. C увеличением массы тела отмечается меньшая вариабельность между C_max и C_min в плазме крови. При увеличении массы тела с 65 до 200 кг, ожидаемое снижение C_max — 24 %, а увеличение C_min — 5 %. При приёме с жирной пищей C_max и AUC увеличиваются на 67 % и 48 % соответственно. У лиц негроидной расы C_max снижается на 31 %, AUC на 43 % по сравнению с лицами др. расы. У лиц 75 лет по сравнению с лицами 40 лет C_max повышается на 21 %, a AUC на 27 %. У больных с умеренной хронической почечной недостаточности AUC увеличивается на 40 %. Объём распределения у больных с ожирением выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Связь с белками более 99 % (связывание ненасыщаемо в широком диапазоне концентраций). Подвергается метаболизму с участием CYP3A и амидогидролазы (прежде всего печёночной). Метаболиты не обладают фармакологической активностью. Не является субстратом для р-гликопротеина. T_½ — 9 суток, T_½ — 16 суток (у больных с ожирением, в связи с большим объёмом распределения). У лиц азиатского происхождения T_½ более короткий — 3–4 суток, что это обусловлено более низким объёмом распределения, как следствие более низкой массы тела у лиц азиатской расы. Выводится на 86 % кишечником (в неизменённой форме или в виде метаболитов), почками — 3 %.

Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²), повышенная масса тела (индекс массы тела более 27 кг/м²) с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или дислипидемией.

Гиперчувствительность, печёночная и/или почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести, имеющийся в настоящее время депрессивный эпизод и/или продолжающаяся терапия депрессивного эпизода, одновременный приём с антидепрессантами (в связи с отсутствием достаточного опыта применения), беременность, период лактации, детский возраст.

Для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно): непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения римонабанта при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения римонабанта в период грудного вскармливания не проведено.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Наиболее распространённые побочные эффекты: тошнота, изменение настроения с депрессивными симптомами, депрессивные нарушения, тревога, головокружение. Частота: очень часто (более 10 %), часто (более 1 и менее 10 %), нечасто (более 0,1 и менее 1 %), редко (более 0,01 и менее 0,1 %), очень редко (менее 0,01 %). При применении препарата с целью уменьшения массы тела наблюдались следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, амнезия, нарушение сна, в том числе бессонница, парасомния; депрессивные нарушения (в 3,2 % случаев), изменение настроения с депрессивными симптомами, тревога, раздражительность, нервозность, снижение чувствительности, ишиас; нечасто — эмоциональная лабильность, панические симптомы, суицидальные мысли, агрессивное поведение, гнев, апатия, дисфория; редко — галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — «приливы».

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, гастроэнтерит; нечасто — икота.

Со стороны кожных покровов

Часто — зуд, гипергидроз; нечасто — ночная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — мышечные судороги, спазмы, тендинит, растяжение связок.

Прочие

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — грипп, астения, усталость, падения, ушибы.

При применении препарата по другим показаниям дополнительно наблюдались следующие побочные эффекты: снижение аппетита, отвращение к пище, нарушение концентрации внимания, синусит, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в эпигастральной области.

Постмаркетинговый опыт

Психические нарушения

Психотические реакции, в том числе галлюцинации, мания, паранойя.

Со стороны кожных покровов

Сыпь.

Со стороны нервной системы

Судороги, нарушение концентрации внимания, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Абдоминальная боль.

Римонабант in vitro подвергается метаболизму с участием CYP3A и амидогидролазы, поэтому ингибиторы изофермента CYP3A повышают системную экспозицию римонабанта; индукторы CYP3A уменьшают экспозицию римонабанта.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром,телитромицином, кларитромицином, нефазодоном).

Применение с кетоконазолом увеличивает в среднюю AUC римонабанта на 104 % (40–197 %).

Одновременное применение с индукторами изоферментов CYP3A (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) может снизить концентрацию римонабанта в плазме и привести к снижению эффективности.

Одновременное применение орлистата, этанола или лоразепама не оказывает существенного влияния на концентрацию римонабанта в плазме.

Римонабант in vitro обладает слабым ингибирующим эффектом на изофермент CYP2C8, но не является ни ингибитором, ни индуктором других изоферментов цитохрома P450 или P гликопротеина in vitro.

Фармакокинетические показатели комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел в равновесном состоянии не изменялись при одновременном приёме римонабанта.

Ожирение — состояние, которое может быть связано с депрессией. На фоне лечения препаратом могут развиваться депрессивные расстройства, изменения настроения с депрессивными симптомами (до 10 %), а также появление суицидальных мыслей (1 %), поэтому его следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим суицидальные мысли и/или депрессивные расстройства в анамнезе. Больные (особенно с депрессией в анамнезе), а также их родственники и близкие, должны быть проинформированы о возможности развития подобных состояний и в случае их появления немедленно сообщить врачу. Если во время лечения римонабантом развивается депрессия, то лечение необходимо прекратить.

Не было обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у больных, получавших римонабант и плацебо. Однако у таких пациентов римонабант должен применяться с осторожностью.

Клинический эффект римонабанта (снижение массы тела) у лиц негроидной расы ниже, чем у европеоидов. Это может быть вызвано более высоким клиренсом римонабанта у этих больных, что приводит к снижению его системной экспозиции.

Больных следует проинструктировать о том, что они не должны самостоятельно повышать дозу препарата.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A08AX01

• Фармакологическая группа

  Регуляторы аппетита

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)