Сорафениб-натив

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав на 1 таблетку:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

- Метастатический почечно-клеточный рак.

- Печеночно-клеточный рак.

- Местно-распространённый или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

- Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

При кожных заболеваниях, артериальной гипертензии, повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, нестабильной стенокардии, перенесённом инфаркте миокарда, при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.

Беременность

Женщинам следует избегать наступления беременности в период терапии препаратом Сорафениб-натив. Женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии препаратом Сорафениб-натив необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность вызывать пороки развития. Также в экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту.

Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком у человека. У животных отмечалось выделение сорафениба и/или его метаболитов с молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период терапии препаратом Сорафениб-натив.

Рекомендуемая суточная доза препарата Сорафениб-натив составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточная доза назначается в два приёма (2 таблетки 2 раза в сутки) либо в промежутках между приёмами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы препарата Сорафениб-натив.

Снижение дозы у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и печеночноклеточным раком

При необходимости доза препарата Сорафениб-натив может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.

Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб-натив при развитии кожной токсичности приведены в Таблице 1.

Таблица 1

Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб-натив при развитии кожной токсичности

Снижение дозы у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы

При необходимости снижения дозы препарата Сорафениб-натив до 600 мг в сутки препарат принимают 2 раза в сутки (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов).

При необходимости доза препарата Сорафениб-натив может быть дополнительно снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки) или до 200 мг 1 раз в сутки. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Сорафениб-натив может быть увеличена.

Рекомендуемые дозы препарата Сорафениб-натив для пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы, приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб-натив для пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы

Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб-натив при развитии кожной токсичности приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб-натив при развитии кожной токсичности

* Если в течение 28 суток терапии препаратом Сорафениб-натив в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1-ю степень, возможно увеличение дозы препарата Сорафениб-натив на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.

Применение у отдельных групп пациентов

Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола и массы тела не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность применения сорафениба у детей не установлены.

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозы не требуется. Лечение препаратом Сорафениб-натив пациентов с нарушениями функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.

Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (без гемодиализа) лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести не требуется снижения дозы препарата Сорафениб-натив. Применение сорафениба при лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.

У пациентов с риском возникновения нарушений функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10 %, «часто» — > 1 % и 10 %, «нечасто» — > 0,1 % и <1 %, «редко» — > 0,01 % и < 0,1 %, «очень редко» — 0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна — ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз; нечасто — гипертиреоз.

Нарушения психики: часто — депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия; нечасто — синдром задней обратимой энцефалопатии*.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто — хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*; редко — удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления; часто — приливы; нечасто — гипертонический криз*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринорея, дисфония; нечасто — явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление лёгких).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия; часто — стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто — гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит/ редко — лекарственный гепатит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит; нечасто — экзема, мультиформная эритема; частота неизвестна — возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия, мышечные спазмы; частота неизвестна — рабдомиолиз, некроз челюсти.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, протеинурия; редко — нефротический синдром.

Нарушения стороны половых органов и молочной железы: часто — эректильная дисфункция; нечасто — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела; часто — астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы; часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия; нечасто — дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения Международного Нормализованного Отношения (МНО) и протромбина.

* — нежелательные реакции, которые могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходят либо нечасто, либо реже чем нечасто.

У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдаются ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, повышение температуры тела, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных реакций, особенно диареи и кожных реакций.

Лечение: симптоматическое. Антидот к сорафенибу неизвестен.

Индукторы CYP3A4

Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный приём сорафениба совместно с рифампицином приводит к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37 %.

Ингибиторы CYP3A4

Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2C9

Одновременный приём сорафениба и варфарина не приводит к изменению средних значений протромбинового времени и МНО по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем пациентам, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450

Одновременное применение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса терапии сорафенибом не приводит к изменению уровня экспозиции перечисленных лекарственных средств. Это свидетельствует о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имеет место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводит к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдается снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Комбинация с другими противоопухолевыми лекарственными средствами

Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м²) и карбоплатина (AUC=6) совместно с сорафенибом (≤ 400 мг 2 раза в сутки с 3-дневными интервалами в приёме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина) не оказывает никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в сутки без перерыва в применении сорафениба) приводит к увеличению экспозиции сорафениба на 47 %, паклитаксела — на 29 % и 6-ОН производного паклитаксела — на 50 %. Фармакокинетика карбоплатина остаётся неизменённой.

Таким образом, нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приёме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в сутки без перерывов в приёме) не приводит к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивается на 15-50 %, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастает на 0-52 %. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5-фторурацила при одновременном приёме сорафениба.

Доксорубицин/иринотекан

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21 %. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120 % и увеличение AUC иринотекана на 26-42 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Доцетаксел

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м однократно через каждый 21-й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в сутки со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и С_max доцетаксела на 36-80 % и 16-32 % соответственно. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Неомицин

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального лекарственного средства для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 суток, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы.

Комбинация с ингибиторами протонной помпы

Омепразол

Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Коррекции дозы сорафениба не требуется.

Лечение препаратом Сорафениб-натив следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время терапии препаратом Сорафениб-натив необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приёме сорафениба являются кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они 1-й и 2-й степени тяжести и проявляются, главным образом, в течение первых шести недель терапии сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные лекарственные средства с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата Сорафениб-натив или, в тяжёлых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Сорафениб-натив отменяют.

У пациентов, получающих лечение сорафенибом, может повыситься частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носит лёгкий или умеренный характер, наблюдается в начале лечения и поддаётся лечению стандартными антигипертензивными лекарственными средствами. Во время лечения препаратом Сорафениб-натив следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжёлой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Сорафениб-натив.

Приём сорафениба может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжёлые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Сорафениб-натив. Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением сорафениба следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.

При совместном назначении варфарина и сорафениба могут отмечаться редкие эпизоды кровоточивости или повышение МНО. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сорафениб-натив с целью предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приёма сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Сорафениб-натив после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Сорафениб-натив.

Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Сорафениб-натив с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врождённым синдромом удлинённого интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определённые антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Сорафениб-натив у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций) в плазме крови.

Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1 % пациентов, получавших сорафениб. В некоторых случаях это не связано с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Сорафениб-натив следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени возможно усиление действия препарата Сорафениб-натив.

При применении препарата Сорафениб-натив у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в плазме крови. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечаются более частые и тяжёлые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком. Имеются данные, что у некоторых пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб, концентрация тиреотропного гормона в плазме крови превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Сорафениб-натив у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона. С осторожностью назначают препарат Сорафениб-натив вместе с лекарственными средствами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м²) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в сутки с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела) сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Одновременное применении неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.

Поскольку при применении препарата Сорафениб-натив могут развиваться такие нежелательные реакции как астения, болевой синдром, тошнота, рвота и др. необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг.

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

• АТХ

  L01XE05

• Действующее вещество

  Сорафениб