Тромборедуктин®
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула 0,5 мг содержит:
активное вещество: анагрелида гидрохлорид моногидрат в пересчёте на основание — 0,5 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 93,93 мг, повидон — 6 мг, кросповидон — 5,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 22,5 мг, магния стеарат — 1,5 мг;
капсула: титана диоксид (E171) — 1,52 мг, индигокармин (E132) — 0,0095 мг, вода — 5,51 мг, желатин — 30,9605 мг.
1 капсула 1,0 мг содержит:
активное вещество: анагрелида гидрохлорид моногидрат в пересчёте на основание — 1,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 93,36 мг, повидон — 6 мг, кросповидон — 5,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 22,5 мг, магния стеарат — 1,5 мг;
капсула: титана диоксид (E171) — 0,76, вода — 5,51 мг, желатин — 31,73.
Описание
Капсулы 0,5 мг:
Твёрдые желатиновые непрозрачные капсулы № 4 голубого цвета.
Содержимое капсул: порошок белого цвета.
Капсулы 1,0 мг:
Твёрдые желатиновые непрозрачные капсулы № 4 белого цвета.
Содержимое капсул: порошок белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Анагрелид вызывает дозозависимое и избирательное снижение количества тромбоцитов у человека. Тромбоциторедуцирующий эффект является видоспецифичным и не воспроизводится ни на одной из известных экспериментальных моделей у животных. Вследствие этого наиболее вероятно, что действие анагрелида на тромбоциты опосредовано метаболитом, который образуется исключительно у человека.
Исследования мегакариоцитопоэза человека in vitro показали, что угнетение образования тромбоцитов обусловлено замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Аналогичные эффекты in vivo выявляются при исследовании биоптатов костного мозга леченых анагрелидом пациентов.
В терапевтических дозах анагрелид не вызывает значимых изменений лейкоцитов крови и параметров коагуляции, но может приводить к небольшим изменениям в эритроцитах. Анагрелид является ингибитором цАМФ-фосфодиэстеразы III.
Фармакокинетика
Всасывание
У человека после приёма внутрь примерно 70 % анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приёме анагрелида в дозе 0,5 мг натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 1 ч, период полувыведения (T½) — около 1,3 ч. Плазменная концентрация анагрелида прямо пропорциональна его дозе в диапазоне от 0,5 мг до 2 мг.
Результаты изучения фармакокинетики у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижал его максимальную концентрацию (Сmах) в плазме на 14 %, но повышал на 20 % площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC). При этом пища не влияла на AUC и уменьшала на 29 % Сmах активного метаболита анагрелида (3-гидроксианагрелид).
Распределение
Анагрелид имеет большой объём распределения (12 л/кг). Распределение в различных камерах, а также степень связывания с белками плазмы неизвестны.
Метаболизм
Метаболизируется главным образом и достаточно полно в печени изоферментом CYP1А2 с образованием нескольких метаболитов. Количественно значимыми метаболитами являются 3-гидроксианагрелид и 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин.
3-гидроксианагрелид подобно анагрелиду влияет на мегакариоцитопоэз и проявляет даже более высокую ингибирующую активность в отношении цАМФ-фосфодиэстеразы III, в то время как 2-амино-5,6-дихлор-3,4,-дигидрохиназолин биологически неактивен.
Выведение
После применения С14 меченного анагрелида более 70 % радиоактивности выводится с мочой в течение 6 дней, 10 % с калом. Выведение анагрелида в неизменённом виде с мочой не превышает 1 % от принятой дозы.
Ожидается, что при длительном применении кумуляция анагрелида отсутствует вследствие короткого T½. Это предположение подтверждается клинической практикой: в течение 4 дней после прекращения лечения количество тромбоцитов возвращается к исходному значению.
Особые группы патентов
Педиатрические пациенты
Сведения о фармакокинетике анагрелида у педиатрических пациентов ограничены результатами клинического исследования с участием больных эссенциальной тромбоцитемией двух возрастных групп. Установлено, что натощак значения Сmах и AUC анагрелида у педиатрических пациентов (возраст 7–14 лет) были ниже, чем у взрослых пациентов (возраст 16–86 лет). Наблюдаемые различия могут быть обусловлены более активным метаболическим клиренсом у педиатрических пациентов.
Пожилые пациенты
Фармакокинетические данные, полученные у больных эссенциальной тромбоцитемией натощак, указывают, что у пожилых пациентов (возраст 65–75 лет) Сmах и AUC анагрелида были на 36 % и на 61 % соответственно выше, а Сmах и AUC активного метаболита, 3-гидроксианагрелид а, были соответственно на 42 % и 37 % ниже, чем у пациентов более молодого возраста (22–50 лет). Наблюдаемые различия обусловлены, вероятно, более низким пресистемным метаболизмом анагрелида до 3-гидроксианагрелида у пожилых пациентов.
Пациенты с печёночной или почечной недостаточностью
Данные о фармакокинетике анагрелида у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью отсутствуют.
Показания
Повышенное содержание тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии у пациентов с высоким риском развития осложнений, у которых имеется непереносимость к ранее проводившейся терапии, или при недостижении целевого содержания тромбоцитов в ответ на ранее проводимую терапию.
К высокому риску развития осложнений относятся одно или несколько из ниже перечисленных состояний:
- возраст ≥60 лет;
- количество тромбоцитов ≥1 000 000/мкл;
- повышение количества тромбоцитов ≥300 000/мкл в течение 3 месяцев;
- тяжёлые тромбогеморрагические или ишемические эпизоды в анамнезе;
- наличие факторов риска развития сосудистых осложнений.
Решение о назначении препарата должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от количества тромбоцитов, возраста, клинических симптомов и анамнеза, скорости увеличения количества тромбоцитов после диагноза, сопутствующих заболеваний и факторов риска развития тромбоэмболических осложнений.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата;
- почечная недостаточность средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин);
- печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени (активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более чем в 5 раз выше верхней границы нормы);
- беременность и грудное вскармливание;
- детский возраст до 7 лет;
- непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, врождённая недостаточность лактазы.
С осторожностью
Беременность и лактация
Данных, касающихся применения анагрелида во время беременности, недостаточно, поэтому Тромборедуктин® не рекомендуется при беременности.
У женщин, способных к деторождению, во время проведения терапии показаны надёжные методы контрацепции.
Способ применения и дозы
Решение о начале лечения препаратом Тромборедуктин® должно приниматься врачами, имеющими опыт терапии пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
Доза препарата должна быть определена индивидуально для каждого пациента и контролироваться врачом.
Препарат принимают внутрь, не нарушая капсулы, запивая небольшим количеством жидкости.
При назначении 1 раз в день препарат следует принимать в одно и то же время суток.
Рекомендованная стартовая доза анагрелида составляет от 0,5 до 1,0 мг в день.
Стартовую дозу следует применять не менее одной недели. Затем доза может быть скорректирована индивидуально с целью достижения минимальной дозы, необходимой для удержания количества тромбоцитов ниже 600 000/мкл. В идеале следует стремиться к количеству тромбоцитов между 150000/мкл и 400 000/мкл. Увеличение суточной дозы не должно превышать 0,5 мг в неделю.
Если общая суточная доза выше, чем 0,5 мг, Тромборедуктин® следует принимать дважды (каждые 12 ч) или трижды (каждые 8 ч) в день. Максимальная рекомендуемая разовая доза не должна превышать 2,5 мг. Не следует применять суточную дозу выше 5 мг.
Терапевтический ответ необходимо регулярно контролировать. После начала лечения количество тромбоцитов следует измерять еженедельно до достижения оптимального ответа (нормализация количества тромбоцитов или его снижение до < 600 000/мкл). Затем количество тромбоцитов должно контролироваться с регулярными интервалами по усмотрению врача.
Обычно снижение количества тромбоцитов можно наблюдать между 14 и 21 днями после начала лечения. У большинства пациентов адекватный терапевтический ответ достигается и поддерживается в диапазоне доз от 1 до 3 мг в день.
Продолжительность терапии анагрелидом определяется лечащим врачом.
Данные регистра пациентов с эссенциальной тромбоцитемией свидетельствуют об отсутствии непредвиденных побочных действий и возможности поддержания адекватного терапевтического ответа при многолетнем (5 лет и более) применении препарата Тромборедуктин®.
В случае резистентности к лечению анагрелидом следует принять во внимание другие виды терапии.
Пожилые пациенты
При лечении пожилых пациентов препаратом Тромборедуктин® изменение режима позирования препарата не требуется
Пациенты с почечной недостаточностью
На сегодняшний день, данные о применении анагрелида у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Поэтому потенциальные риски и польза терапии анагрелидом должны учитываться до начала лечения этой популяции больных. Дозы устанавливаются для каждого пациента индивидуально.
Применение препарата Тромборедуктин® при почечной недостаточности средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) не рекомендуется.
Пациенты с печёночной недостаточностью
На сегодняшний день, данные о применении анагрелида у этой популяции больных ограничены. Поскольку анагрелид преимущественно метаболизируется в печени, потенциальные риски и польза терапии препаратом Тромборедуктин® должны учитываться до лечения пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени.
Применение препарата Тромборедуктин® при печёночной недостаточности средней или тяжёлой степени не рекомендуется.
Пациенты детского возраста
Опыт применения анагрелида у детей ограничен. В клиническом исследовании (см. раздел «Применение у пациентов детского возраста») существенные различия в стартовой дозе и режиме дозирования анагрелида между пациентами в возрасте 7-14 лет и пациентами в возрасте 16-86 лет отсутствовали.
Тромборедуктин® следует применять с осторожностью у детей старше 7 лет.
Применение препарата Тромборедуктин® у детей младше 7 лет не рекомендуется.Побочные эффекты
Наиболее частыми побочные действиями при применении препарата Тромборедуктин® являются головная боль, ощущение сердцебиения, отёки и диарея. Эти эффекты, являясь очевидно следствием фармакологического действия анагрелида, как правило, слабо выражены и проходят самостоятельно, либо могут быть предупреждены медленным переходом со стартовой дозы на более высокую.
Ниже приведены нежелательные эффекты анагрелид, выявленные в ходе клинических исследований и/или в постмаркетинговом периоде, и упорядоченные в соответствии с системно-органным классом и их частотой:
Очень частые (≥1/10)
Частые (≥1/100 и <1/10)
Нечастые (≥1/1 000 и <1/100)
Редкие (≥1/10 000 и <1/1 000)
Очень редкие (<1/10 000)
Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частые: анемия
Нечастые: тромбоцитопения, кровотечение, панцитопения, экхимоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Частые: задержка жидкости
Нечастые: отёк, снижение массы тела
Редкие: повышение массы тела
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частые: головная боль
Частые: головокружение
Нечастые: депрессия, нервность, сухость во рту, парестезия, бессонница, гипестезия, спутанность сознания, амнезия
Редкие: сонливость, нарушение координации движений, дизартрия, мигрень
Нарушения со стороны органа зрения
Редкие: нарушения зрения, диплопия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редкие: шум в ушах
Нарушения со стороны сердца
Частые: ощущение сердцебиения, тахикардия
Нечастые: хроническая сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, наджелудочковые нарушения ритма, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, обморок
Редкие: кардиомегалия, стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, вазодилатация, ортостатическая гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечастые: диспноэ, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония
Редкие: лёгочная гипертензия, лёгочные инфильтраты
Частота неизвестна: аллергический альвеолит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: тошнота, диарея, абдоминальная боль, метеоризм, рвота
Нечастые: диспепсия, анорексия, запор, панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение
Редкие: колит, гастрит, кровотечение из дёсен
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечастые: повышение активности ферментов печени
Частота неизвестна: гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые: сыпь
Нечастые: депигментация кожи, алопеция, зуд
Редкие: сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечастые: миалгия, артралгия, боль в спине
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечастые: импотенция
Редкие: никтурия, почечная недостаточность
Частота неизвестна: тубулоинтерстициальный нефрит
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые: усталость
Нечастые: боль в грудной клетке, слабость, озноб, жар, недомогание
Редкие: астения, боль, гриппоподобный синдром
Результаты лабораторных и инструментальных исследований
Редкие: повышение креатинина в крови
Передозировка
Сообщалось о нескольких случаях передозировки анагрелидом в постмаркетинговом периоде. Симптомами передозировки были синусовая тахикардия и рвота, которые нивелировались на фоне консервативного лечения. Специфический антидот для анагрелида неизвестен.
При передозировке необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента. Оно включает подсчёт числа тромбоцитов для выявления возможной тромбоцитопении.
При необходимости уменьшают дозу или временно прекращают применение препарата до восстановления количества тромбоцитов в пределах нормы.
Однократная доза анагрелида 5 мг может снижать артериальное давление, что обычно сопровождается головокружением. Можно ожидать, что передозировка анагрелидом также приведёт к снижению артериального давления.
Взаимодействие
Сведения о взаимодействии анагрелида с другими лекарственными препаратами основываются на ограниченном количестве клинических исследований.
Влияние других лекарственных средств на анагрелид
Анагрелид метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP1A2, который, как известно, ингибируется некоторыми лекарственными средствами, включая флувоксамин и омепразол, что теоретически не исключает возможность их неблагоприятного влияния на клиренс анагрелида.
Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека, продемонстрировали, что дигоксин и варфарин не оказывают влияния на фармакокинетические показатели анагрелида.
Влияние анагрелида на другие лекарственные средства
Анагрелид является слабым ингибитором изофермента CYP1A2, что может теоретически повлиять на взаимодействие с другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами, клиренс которых осуществляется посредством того же механизма (например, теофиллин).
Анагрелид является ингибитором цАМФ-фосфодиэстеразы III, поэтому теоретически может усиливать фармакодинамические эффекты (например, положительное инотропное действие) милринона, эноксимона, амринона, олпринона и цилостазола, также являющихся ингибиторами этого фермента.
В исследовании лекарственного взаимодействия in vivo у человека было показано, что анагрелид не влияет на фармакокинетические показатели дигоксина и варфарина.
В дозах, рекомендованных для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид может усиливать эффекты других лекарственных средства, оказывающих влияние на функцию тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
В клинических исследованиях было показано, что у здоровых добровольцев одновременное применение повторных доз анагрелида 1 мг 1 раз в день и ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг 1 раз в день может усилить антиагрегантное действие каждого из указанных лекарственных средств по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты. Сообщалось о развитии у некоторых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией тяжёлого кровотечения при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и анагрелида. Поэтому необходимо оценить потенциальные риски до начала одновременного применения этих лекарственных средств, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечения.
Анагрелид может вызывать желудочно-кишечные нарушения у некоторых пациентов, что может снижать абсорбцию гормональных пероральных контрацептивов.
Взаимодействие с пищей
Пища замедляет абсорбцию анагрелида, однако её влияние на биодоступность анагрелида не рассматривается, как клинически значимое.
Особые указания
Терапия требует тщательного клинического наблюдения пациента, включая общий клинический анализ крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и функциональные пробы печени (например, аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза) и почек (концентрация креатинина и мочевины в сыворотке).
Сердечно-сосудистые эффекты
При применении анагрелида отмечены случаи кардиомегалии, сердечной недостаточности и другие кардиологические нарушения (см. раздел «Возможные побочные действия»).
У пациентов с установленными или подозреваемыми заболеваниями сердца анагрелид должен применяться с осторожностью, независимо от возраста больного, и только если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Анагрелид угнетает цАМФ-фосфодиэстеразу III и вследствие этого может оказывать положительное инотропное действие, поэтому перед началом терапии рекомендовано обследование сердечно-сосудистой системы (включая эхокардиографию и электрокардиограмму). В ходе терапии у пациентов следует проводить мониторинг сердечно-сосудистых изменений.
Нарушения функции печени
У пациентов со сниженной функцией печени перед началом лечения следует проводить оценку возможного риска и пользы терапии анагрелидом. У пациентов этой популяции необходимо частое выполнение функциональных проб печени, особенно на начальном периоде лечения. Применение препарата Тромборедуктин® у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени не рекомендуется.
Нарушения функции почек
У пациентов со сниженной функцией почек перед началом лечения следует проводить оценку возможных рисков и пользы терапии анагрелидом. У пациентов этой популяции необходимо частое выполнение функциональных почечных проб, особенно на начальном периоде лечения. Применение препарата Тромборедуктин® при почечной недостаточности средней и тяжёлой степени не рекомендуется.
Детский возраст
На сегодняшний день имеется ограниченный опыт применения анагрелида для лечения эссенциальной тромбоцитемии у педиатрических пациентов. Применение препарата Тромборедуктин® у детей младше 7 лет не рекомендуется.
Клинически значимые лекарственные взаимодействия
До начала применения анагрелида у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией совместно с ацетилсалициловой кислотой следует оценить возможный риск возникновения кровотечений.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении анагрелида и ингибиторов цАМФ-фосфодиэстеразы III (милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол) вследствие возможного потенцирования их действия.
Особенности действия препарата при первом приёме
В начале терапии часто появляется ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, задержка жидкости, диарея. Возникновение этих нежелательных эффектов, которые обычно исчезают в течение нескольких недель, можно предупредить, соблюдая медленное титрование дозы, проводимое после назначения стартовой дозы.
Отмена препарата
Тромборедуктин® показан для продолжительного применения. После прекращения приёма препарата количество тромбоцитов увеличивается в течение 4 дней и возвращается к исходному значению в течение 10–14 дней.
Действия врача (фельдшера), пациента при пропуске приёма одной или нескольких доз
При пропуске приёма одной или нескольких доз пациент должен продолжить приём препарата в соответствии с предписанным режимом дозирования.
Применение у пациентов детского возраста
На сегодняшний день имеется ограниченный опыт применения анагрелида для лечения эссенциальной тромбоцитемии у педиатрических пациентов. Проведённое 3-месячное открытое клиническое исследование анагрелида не выявило каких-либо существенных различий в безопасности между детьми/ подростками (группа из 17 пациентов в возрасте 7-14 лет) и взрослыми (группа из 18 пациентов в возрасте 16-86 лет). Применение препарата Тромборедуктин® у детей младше 7 лет не рекомендуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Исследования влияния анагрелида на способность управлять автомобилем и механизмами не проводились.
При применении препарата возможно развитие головокружения (см. раздел «Возможные побочные действия»). В этом случае пациенту необходимо рекомендовать воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Капсулы, 0,5 мг и 1 мг.
Хранение
В сухом защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Тромборедуктин: