Цилостазол

Цилостазол — антиагрегантное средство. Основным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа (ФТЭ-3) и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазолобладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4). Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при проведении экспериментальных и клинических исследований, были снижение сывороточной концентрации триглицеридов и повышение концентрации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности (ЛВП). В клиническом исследовании приём цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0,33 ммоль/л (на 15 %) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0,10 ммоль/л (на 10 %).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающей хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель примерно вдвое увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60,4 м до 129,1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 метра) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47,3 м до 93,6 м). Эффективность препарата у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. В проспективном двойном слепом клиническом исследовании было установлено, что цилостазол не увеличивает смертность пациентов с перемежающей хромотой.

Всасывание

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.

Максимальная концентрация (C_max) цилостазола и его основных метаболитов возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Распределение и биотрансформация

Цилостазол на 95–98 % связывается с белками крови, в основном с альбумином. Цилостазол метаболизируется в печени в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени — изоферментом CYP2C19, и в ещё меньшей степени — изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печёночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола (оценённая на основании AUC) составляет соответственно приблизительно 41 % и приблизительно 12 % от концентрации неизмененного цилостазола. Дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол связываются с белками крови соответственно на 97,4 % и на 66 %.

Элиминация

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74 %), оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизменённый цилостазол практически не определяется. Менее 2 % принятой дозы препарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно 30 % принятой дозы выводится почками в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5 % от принятой дозы.

Период полувыведения цилостазола составляет 10, 5 часов. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют похожие периоды полувыведения.

Особые группы пациентов

В исследованиях с участием здоровых добровольцев в возрасте 50-80 лет установлено, что возраст и пол не оказывают существенного влияния на фармакокинетику цилостазола.

Почечная недостаточность

Установлено, что у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27 % выше, а показатели C_max и AUC неизменённого цилостазола — соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Показатели C_max и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью соответственно на 41 % и 47 % ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели C_max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почками метаболит) у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173 % и на 209 % по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. Применение цилостазола противопоказано у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤25 мл/мин).

Печёночная недостаточность

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью, C_max в плазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10 %, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 50 и 16 %, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. Данные о применении цилостазола у пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печёночными ферментами микросомального окисления, применение противопоказано у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.

Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты.

Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (включающие прекращение курения и [проводимые под наблюдением специалиста] программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

• Гиперчувствительность к цилостазолу;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤25 мл/мин);
• умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесённый геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия);
• желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии);
• удлинённый интервал QT на ЭКГ;
• тяжёлая тахиаритмия в анамнезе;
• нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев;
• инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев;
• одновременный приём двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана);
• одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1);
• беременность;
• лактация;
• возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).

• Печёночная недостаточность лёгкой степени тяжести;
• хроническая ишемическая болезнь сердца (в частности, стабильная стенокардия напряжения);
• предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий;
• сахарный диабет;
• одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих артериальное давление;
• одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих свёртываемость крови;
• одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила);
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Данные о применении цилостазола у беременных отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол обладает репродуктивной токсичностью. Применение цилостазола во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли цилостазол в грудное молоко у человека. В связи с возможным неблагоприятным воздействием на новорождённого, применение цилостазола в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

В экспериментальных исследованиях установлено, что цилостазол не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность лабораторных животных.

Начальная доза: 100 мг 2 раза в сутки. Принимают натощак, за 30 минут или через 2 часа до или после завтрака, или ужина. Приём препарата во время еды может повышать его максимальную концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций.

Продолжительность лечения — от 16 до 24 недель.

Первые улучшения могут наступить только через 4 –12 недель.

Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами в клинических исследованиях были головная боль (>30 %), диарея и Стула (>15 % каждый). Эти побочные эффекты были лёгкой и умеренной степени интенсивности.

Нежелательные реакции по частоте возникновения были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — экхимоз; нечасто — анемия; редко: увеличения времени кровотечения, тромбоцитоз; частота неизвестна — склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопия, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — отёки (периферические отёки, отёк лица), анорексия; нечасто — гипергликемия, сахарный диабет.

Нарушения психики

Нечасто — беспокойство.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), внутричерепное кровоизлияние; частота неизвестна — парез, гипестезия.

Со стороны органа зрения

Часто — внутриглазное кровоизлияние; частота неизвестна — конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Частота неизвестна — звон в ушах.

Со стороны сердца

Часто — сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние.

Со стороны сосудов

Часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — ринит, фарингит; нечасто — одышка (диспноэ), пневмония, кашель, лёгочное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей; частота неизвестна — интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, Стула; часто — тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна — гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — кожная сыпь, кожный зуд; нечасто — экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница, подкожное кровоизлияние.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — миалгия, внутримышечные гематомы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко — почечная недостаточность, нарушение функции почек; частота неизвестна — гематурия, поллакурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — боль в груди, астения; нечасто — озноб, недомогание; частота неизвестна — пирексия, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна — повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови.

Увеличение частоты возникновения сердцебиения и периферических отёков отмечалось при применении цилостазола в сочетании с другими вазодилататорами, вызывающими рефлекторную тахикардию (например, с дигидропиридиновыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов).

Цилостазол сам по себе повышает риск кровотечения, и этот риск может быть дополнительно увеличен при одновременном применении цилостазола с любым другим лекарственным препаратом, обладающим таким же потенциалом.

Риск внутриглазного кровоизлияния может быть повышен у пациентов с сахарным диабетом.

Установлена более высокая частота возникновения диареи и учащённого сердцебиения у пациентов старше 70 лет.

Симптомы

Информация об острой передозировке цилостазола у человека ограничена. Ожидаемые симптомы передозировки: выраженная головная боль, диарея, тахикардия, артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Лечение

Симптоматическая терапия. При возникновении передозировки необходимо тщательное наблюдение и обследование пациента. Необходимо очистить желудок, вызвав рвоту, или выполнить промывание желудка в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Вследствие высокой степени связи с белками плазмы гемодиализ и перитонеальный диализ практически неэффективны.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Цилостазол является ингибитором ФДЭ-3 с антитромботической активностью. Его применение у здоровых лиц в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота

Краткосрочное (в течение ≤4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению блокирования на 23–25 % АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Не выявлено очевидной тенденции увеличения геморрагических побочных явлений у пациентов, получавших цилостазол и аспирин по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентную дозу ацетилсалициловой кислоты.

Клопидогрел и другие антиагрегантные лекарственные средства

В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось время кровотечения. Приём цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

Пероральные антикоагулянты

В клиническом исследовании однократный приём цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свёртываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

Ингибиторы изоферментов цитохрома P450

В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома P450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4–7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4. 4'-транс-гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза в сутки.

При одновременном приёме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'- транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72 %, на 6 % и на 119 %. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34 %. На основании этих данных рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг дважды в день одновременно с эритромицином или подобными лекарственными средствами (например, кларитромицином).

При одновременном приёме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) показатель AUC цилостазола увеличивается на 117 %, показатель AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15 %, показатель AUC 4'-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87 %. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 35 %. На основании этих данных, рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг дважды в день при одновременном приёме с кетоконазолом или подобными лекарственными препаратами (например, итраконазолом).

При одновременном приёме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44 %, на 4 % и на 43 %. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19 %. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.

При однократном приёме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, приём грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приёме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2C19) показатели AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22 % и на 68 %, при этом показатель AUC 4'-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36 %. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47 %. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с омепразолом.

Субстраты изоферментов цитохрома P450

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70 %, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими, как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи). Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин).

Индукторы изоферментов цитохрома P450

Воздействие препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19 (таких, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного), на фармакокинетику цилостазола не изучалось. При одновременном приёме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения. В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Прочие лекарственные средства

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении цилостазола с гипотензивными препаратами, а также любыми другими препаратами, которые потенциально снижают артериальное давление (в том числе, нитратами и ингибиторами фосфодиэстеразы-5), поскольку возможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторной тахикардии. Увеличение частоты сердцебиения и периферических отёков отмечено при одновременном применении цилостазола и других вазодилатирующих средств, например дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов.

Перед началом терапии цилостазолом следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счёт механизма фармакологического действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приёме цилостазола частота сердечных сокращений может увеличиваться на 5–7 ударов в минуту, что может спровоцировать приступ стенокардии у пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной стенокардией).

Пациенты, имеющие повышенный риск развития тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений вследствие увеличения частоты сердечного ритма (например, пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца), нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения цилостазолом. Применение цилостазола противопоказано у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда/инвазивным вмешательством на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев, а также у пациентов с тяжёлой тахиаритмией в анамнезе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Следует предупредить пациента о необходимости сообщать о любом случае кровотечения или появления «синяка» (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатку глаза приём цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск кровотечения при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие как удаление зуба). При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) цилостазол следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению или аплатическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приёма цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и апластическая анемия привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких как высокая лихорадка (пирексия) и ангина. Следует выполнить развёрнутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Необходимо немедленно прекратить приём цилостазола в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с лекарственными препаратами, снижающими артериальное давление (возможность аддитивного действия с развитием артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии) а также снижающими свёртываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Цилостазол может вызывать головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения.

• АТХ

  B01AC23

• Фармакологическая группа

  Антиагреганты

• Коды МКБ 10

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I22 Повторный инфаркт миокарда

  I70.2 Атеросклероз артерий конечностей

  I73.0 Синдром Рейно

  I73.1 Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бергера )

  I79 Поражения артерий, артериол и капилляров при болезнях, классифицированных в других рубриках

  I87.2 Венозная недостаточность (хроническая) (периферическая)

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)