АНАЛИДАС

капсулы

Состав на 1 капсулу:

Дозировка 0,5 мг (капсула № 4):

Твёрдые желатиновые капсулы с белым корпусом и крышечкой, непрозрачные.

Содержимое капсул — порошок от белого до почти белого цвета.

Дозировка 1,0 мг (капсула № 4):

Твёрдые желатиновые капсулы с серым корпусом и крышечкой, непрозрачные.

Содержимое капсул — порошок от белого до почти белого цвета.

Препарат АНАЛИДАС предназначен для снижения повышенного содержания тромбоцитов у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня.

Пациентов с эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют, как пациентов, имеющих одну или несколько из следующих характеристик:

• возраст >60 лет;
• содержание тромбоцитов >1000 × 10⁹/л;
• наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.

• Гиперчувствительность к анагрелиду или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Тяжёлое нарушение функции печени.
• Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности).
• Непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, врождённая недостаточность лактазы.

• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени
• Почечная недостаточность лёгкой и средней степени
• Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врождённый синдром удлинённого интервала QT; наличие в анамнезе приобретённого удлинения интервала QTc; применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc; гипокалиемия
• Заболевания сердечно-сосудистой системы
• Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина)
• Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты
• Детский возраст (6–17 лет)

Беременность

Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности.

АН АДИДАС не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при развитии беременности в период лечения препаратом, пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

Женщины, способные к деторождению

Женщины, способные к деторождению, должны использовать надёжные меры контрацепции на фоне применения препарата АНАЛИДАС.

Период грудного вскармливания

Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорождённого или ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом АНАЛИДАС.

Лечение препаратом АНАЛИДАС должен назначать врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Для приёма внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не открывая их и не растворяя их содержимое в жидкости.

Взрослые и пожилые пациенты: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделённая на 2 приёма по 0,5 мг.

Дети: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг/сут.

Титрация

Взрослые: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели.

После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов до/на уровне менее 600 × 10⁹/л при оптимальном уровне от 150 × 10⁹/л до 400 × 10⁹/л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг. Максимальная разовая доза — 2,5 мг.

Дети: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели.

После одной недели лечения можно приступить к индивидуальному титрованию дозы препарата. Целевое количество тромбоцитов определяется врачом индивидуально.

Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения.

Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза — 2,5 мг.

Следует рассмотреть вопрос об отмене анагрелида у детей при отсутствии удовлетворительного ответа после приблизительно 3-х месяцев терапии.

Мониторинг

Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида (см. раздел «Особые указания»). Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается на 7–21 день после начала лечения, и у большинства пациентов терапевтический эффект достигается и поддерживается на фоне приёма препарата в дозе 1–3 мг/сут. В случае перерыва в приёме препарата или после прекращения лечения, повышение количества тромбоцитов («эффект отмены») имеет вариабельный характер. Однако этот показатель обычно начинает повышаться в течение 4 дней, а возвращается к исходному уровню — в течение 1–2 недель; при этом возможно увеличение количества тромбоцитов выше исходных значений. В связи с этим, необходим частый контроль количества тромбоцитов.

В случае резистентности к лечению анагрелидом следует принять во внимание другие виды терапии.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Наблюдаемое различие фармакокинетики анагрелида у пожилых и более молодых пациентов с ЭТ не требует коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной, поддерживающей дозы препарата. В процессе клинического изучения анагрелида около 50 % пациентов были в возрасте 60 лет и старше, и этим пациентам не требовалась коррекция дозы препарата в зависимости от возраста.

Тем не менее, у пожилых пациентов серьёзные нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще (в основном, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы).

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза анагрелида должна составлять 0,5 мг/сут (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»), Анагрелид противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать функцию печени до назначения терапии анагрелидом и в ходе её проведения.

Дети

Данные о величине начальной дозы анагрелида для детей ограничены. Начальная доза анагрелида для детей варьировалась от 0,5 мг в сутки до 0,5 мг 4 раза в сутки. В связи с этим, для детей рекомендуется начальная доза 0,5 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства).

Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых клинических исследований. В трёх из них 942 пациента принимали анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид в течение 4 лет.

В последнем клиническим исследованиям 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента в течение 5 лет. Наиболее частыми нежелательными реакциями были: головная боль (14 %), ощущение сердцебиения (9 %), задержка жидкости в организме (6 %), тошнота (6 %), диарея (5 %).

Эти нежелательные реакции, являясь, очевидно, следствием фармакологического действия анагрелида, слабо выражены и проходят самостоятельно. Постепенное титрование дозы препарата может уменьшить риск развития нежелательных реакций.

Ниже приведены нежелательные реакции анагрелида, выявленные в ходе клинических исследований и/или в пострегистрационном периоде, и упорядоченные в соответствии с системно-органным классом и их частотой.

Частота определяется следующим образом:

• очень часто (≥1/10);
• часто (≥1/100 и <1/10);
• нечасто (≥1/1 000 и <1/100);
• редко (≥1/10 000 и <1/1 000);
• очень редко (<1/10 000);
• частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия; нечасто: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто: задержка жидкости; нечасто: отёк, потеря массы тела; редко: увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль;

Нарушения со стороны органов зрения

часто: головокружение;

нечасто: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

редко: нарушение зрения, диплопия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

редко: шум в ушах, желудочковая тахикардия, обморок;

часто: ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто: хроническая сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия;

редко: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия,

неизвестно: полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, лёгочная гипертензия;

редко: инфильтраты в лёгких; неизвестно: интерстициальная болезнь лёгких, включая пневмонит и аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота;

нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко: колит, гастрит, кровоточивость дёсен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто: повышение активности «печёночных» ферментов;

неизвестно: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: кожная сыпь;

нечасто: алопеция, изменение цвета кожи, кожный зуд;

редко: сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

нечасто: миалгия, артралгия, боль в спине.

Нарушения со стороны мочеполовой системы

нечасто: импотенция;

редко: ночное недержание мочи, почечная недостаточность;

неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: утомляемость;

нечасто: боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка;

редко: астения, боль, гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные

редко: повышение концентрации креатинина в крови.

Дети

48 пациентов в возрасте 6–17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид в течение 6,5 лет в рамках КИ или специальных программ. Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее, данные о безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами (см. раздел «Особые указания»).

Сообщалось о нескольких случаях намеренной передозировки анагрелида. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и купировались на фоне симптоматической терапии.

В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления, вплоть до артериальной гипотензии. Однократное введение анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления и головокружению.

Снижение тромбоцитов на фоне терапии анагрелидом имеет дозозависимый характер, поэтому тромбоцитопения, которая потенциально может спровоцировать кровотечение, также может быть симптомом передозировки препарата.

Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации, препарат следует отменить или дозу следует уменьшить до восстановления количества тромбоцитов.

В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на анагрелид

Ингибиторы изофермента CYP1A2

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида.

Индукторы изофермента CYP1A2

Индукторы изофермента CYP1A2 могут уменьшать экспозицию анагрелида. У пациентов, одновременно принимающих индукторы изофермента CYP1A2 (например, эзомепразол), может потребоваться титрация дозы анагрелида для компенсации снижения его экспозиции.

Дигоксин и варфарин

Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.

Влияние анагрелида на другие препараты

• Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином.
• Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе, таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол.
• Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

• В дозах, рекомендуемых для лечения ЭТ, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.

  Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный приём анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приёмом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжёлых кровотечений при одновременном приёме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому, перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений.

• У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с пищей

Приём пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на его системную экспозицию. Влияние приёма пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать пользу и возможный риск терапии перед назначением анагрелида и в ходе лечения (см. раздел «С осторожностью»).

Контроль клинического состояния пациента

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: клинического анализа крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), функции печени (активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций).

У пациентов этой группы необходимо частое выполнение функциональных проб печени, особенно при начальном периоде лечения. Применение анагрелида у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени не рекомендуется.

Тромбоциты

Количество тромбоцитов обычно начинает повышаться в течение 4 дней после отмены анагрелида и возвращается к исходному уровню через 10–14 дней, возможно даже превышая исходные параметры. Поэтому следует часто определять количество тромбоцитов.

Сердечно-сосудистая система

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III ц-АМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтверждённым заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьёзные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения.

Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно­ сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования.

Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врождённый синдром удлинения интервала QT, приобретённое удлинение QTc в анамнезе, приём медицинских препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемию. Гипокалиемия и гипомагнезиемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом, а на фоне лечения их следует периодически контролировать. Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc.

Описаны серьёзные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и хроническую сердечную недостаточность (см. раздел «Побочное действие»).

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, у которых возможна повышенная максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита 3-гидроксианагрелида в плазме, в частности, при печёночной недостаточности или приёме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его потенциальная польза превосходит потенциальные риски.

Лёгочная гипертензия

У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития лёгочной гипертензии. В связи с этим, перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-лёгочного заболевания.

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен. Анагрелид следует применять у детей с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»), В отсутствие специфичных рекомендаций для детей диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии согласно Всемирной организации здравоохранения для взрослых расцениваются как применимые и для детей. Необходимо строго следовать рекомендациям по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в неясных случаях диагноз следует периодически пересматривать, применяя все методы для дифференциальной диагностики врождённого или вторичного тромбоцитоза, которые могут включать генетический анализ и биопсию костного мозга.

Как правило, проведение циторедуктивной терапии следует рассматривать у детей из группы высокого риска. Терапию анагрелидом следует начинать только при появлении признаков прогрессирования заболевания или развитии тромбоза. В начале лечения следует регулярно оценивать соотношение его пользы и рисков, а также периодически оценивать необходимость продолжения данной терапии.

Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развёрнутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек.

Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелобластного лейкоза. Хотя частота подобного прогрессирования не известна, дети, характеризующиеся более длительным течением заболевания, имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания в соответствии со стандартами клинической практики, в частности, путём проведения физикального обследования, оценки соответствующих маркеров заболевания и биопсии костного мозга.

Необходима своевременная оценка всех патологических изменений и принятие мер, которые могут также включать снижение дозы, временное или полное прекращение терапии.

Клинически значимые взаимодействия

Одновременное назначение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжёлых кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Вспомогательные вещества

Препарат АНАЛИДАС содержит лактозы моногидрат и лактозу; в связи с этим препарат противопоказан пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или дефицитом лактазы (см. раздел «Противопоказания»),

При применении препарата возможно развитие головокружения (см. раздел «Побочное действие». В этом случае пациенту необходимо рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Капсулы 0,5 мг и 1,0 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Действующее вещество

  Анагрелид