Зофран®
, сиропРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
сироп
Состав
| Компонент | Содержание (мг/5 мл) |
| Действующее вещество | |
| Ондансетрона гидрохлорида дигидрат | - 5,0(1) |
| Вспомогательные вещества | |
| 25,0 | |
| Натрия цитрата дигидрат | 7,5 |
| 10,0 | |
| 3000,0 | |
| Ароматизатор клубничный | 15,0 |
| до 5 мл |
Примечание:
1,5 мг ондансетрона гидрохлорида дигидрата эквивалентно 4 мг ондансетрона.
Описание
Прозрачная жидкость от бесцветного до светло-жёлтого цвета с запахом клубники.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ондансетрон является мощным высокоселективным антагонистом 5НТ3-рецепторов. Механизм подавления тошноты и рвоты точно не известен. При проведении лучевой терапии и использовании цитостатических препаратов возможно высвобождение серотонина (5НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс через активацию 5HT3-рецепторов и возбуждение окончаний афферентных волокон блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызывать выброс 5НТ в заднем поле дна четвертого желудочка (area postrema) и запуск центрального механизма рвотного рефлекса. Таким образом, подавление ондансетроном тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5НТ3-рецепторы нейронов, расположенных как на периферии, так и в центральной нервной системе.
Механизмы действия препарата при купировании послеоперационной тошноты и рвоты не установлены, но в целом они соответствуют таковым при купировании цитостатической тошноты и рвоты, индуцированных проведением химиотерапии и лучевой терапии.
Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном применении.
Всасывание
Ондансетрон полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приёма и подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 1,5 часа после приёма.
При применении препарата Зофран® перорально в дозах свыше 8 мг содержание ондансетрона в крови увеличивается непропорционально, это может при назначении пероральных высоких доз уменьшать его метаболизм при «первом прохождении» через печень. Средняя биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола после приёма одной таблетки 8 мг составляла примерно 55-60 %. Биодоступность несколько увеличивается при одновременном приёме препарата с пищей, но не изменяется при приёме с антацидами.
Распределение
Протеинсвязывающая способность ондансетрона невысока (70-76 %). Распределение ондансетрона при пероральном приёме, внутримышечном и внутривенном введении у взрослых сходно, при этом объём распределения в равновесном состоянии составляет около 140 л.
Метаболизм
Ондансетрон выводится из системного кровотока путём метаболизма в печени при участии различных ферментных систем. Отсутствие изофермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин-дебризохинового типа) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.
Выведение
Ондансетрон выводится из системного кровотока, в основном, посредством метаболизма в печени. Менее 5 % введённой дозы выводится в неизменённом виде почками.
Распределение ондансетрона при пероральном приёме, внутримышечном или внутривенном введении сходно с периодом полувыведения и составляет около 3 ч.
Особые группы пациентов
Пол
Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются большая скорость, степень абсорбции и меньший системный клиренс, объём распределения (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.
Дети (в возрасте от 6 месяцев до 18 лет)
У детей в возрасте от 1 до 4 месяцев (n = 19), перенёсших хирургическое вмешательство, клиренс был приблизительно на 30 % медленнее, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 месяцев (n = 22), но сопоставим с данным показателем у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет. Период полувыведения в группе пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев в среднем составлял 6,7 ч по сравнению с 2,9 ч в возрастных группах от 5 до 24 месяцев и от 3 до 12 лет.
Различия фармакокинетических параметров частично объясняются более высоким процентным содержанием жидкости в организме у новорождённых и грудных детей и более высоким объёмом распределения таких водорастворимых лекарственных препаратов, как ондансетрон, у пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев.
У детей в возрасте от 3 до 12 лет, подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и объёма распределения ондансетрона были снижены в сравнении со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте до 12 лет эти значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и объёма распределения в зависимости от массы тела данные параметры были близки в различных возрастных группах. Расчёт дозы с учётом массы тела компенсирует возрастные изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») после перорального приёма и внутривенного введения детям и подросткам была сравнима с таковой у взрослых, за исключением грудных детей в возрасте от 1 до 4 месяцев.
Объём распределения зависел от возраста и был ниже у взрослых по сравнению со значениями у детей.
Пациенты пожилого возраста
Основываясь на полученных данных о концентрациях ондансетрона в плазме крови, а также результатах моделирования зависимости клинического ответа от экспозиции, предполагается более выраженное влияние на интервал QTcF у пациентов в возрасте ≥75 лет, чем у пациентов более молодого возраста. В отношении пациентов в возрасте старше 65 лет и старше 75 лет представлены специальные рекомендации по выбору дозы для внутривенного введения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) системный клиренс и объём распределения снижаются после внутривенного введения ондансетрона, что приводит к небольшому клинически незначительному увеличению периода полувыведения (5,4 часа). Исследования у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности, которые нуждаются в регулярном гемодиализе (исследования проводились между сеансами диализа) не показали изменения фармакокинетики ондансетрона после его внутривенного введения.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона с увеличением периода полувыведения до 15-32 часов, и биодоступность при пероральном приёме достигает 100 % вследствие снижения пресистемного метаболизма.
Показания
- Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией у взрослых.
- Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией у детей.
- Профилактика послеоперационных тошноты и рвоты у взрослых.
Исследования по применению пероральной лекарственной формы ондансетрона с целью профилактики или лечения послеоперационных тошноты и рвоты у детей не проводились. Для этих целей рекомендуется применение препарата Зофран® в лекарственной форме раствор для внутривенного и внутримышечного введения.
Противопоказания
- Одновременное применение ондансетрона с апоморфином;
- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата
- беременность и период кормления грудью;
- детский возраст до 6 месяцев;
- врождённый синдром удлинения интервала QT.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зофран пациентам с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5НТз-рецепторов. Применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости; у пациентов, получающих анти- аритмические средства и бета-адреноблокаторы; и у пациентов со значительными нарушениями водно
электролитного баланса.
С осторожностью следует применять ондансетрон у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водноэлектролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение частоты сердечных сокращений.
Способ применения и дозы
Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии и может отличаться в зависимости от дозы и комбинации используемых режимов химиотерапии и лучевой терапии.
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 8 мг ондансетрона (10 мл сиропа) за 1–2 ч до начала проведения цитостатической химиотерапии или лучевой терапии с последующим приёмом 8 мг перорально каждые 12 ч в течение не более 5 дней.
При высокоэметогенной химиотерапии разовая доза ондансетрона перорально составляет 24 мг (30 мл сиропа) одновременно с дексаметазоном внутрь в дозе 12 мг за 1–2 ч до начала проведения химиотерапии.Спустя первые 24 часа после химио- или лучевой терапии можно продолжить приём препарата Зофран® перорально (в лекарственной форме сироп) или ректально (в лекарственной форме суппозитории ректальные) в течение не более 5 дней. Рекомендуется приём препарата Зофран® перорально (в лекарственной форме сироп) в дозе 8 мг (10 мл) 2 раза в сутки.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы препарата Зофран® в пероральной лекарственной форме для пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции суточной дозы, частоты дозирования или пути введения ондансетрона не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степеней тяжести клиренс ондансетрона существенно снижен, период полувыведения значительно увеличен.
У таких пациентов суточная доза ондансетрона не должна превышать 8 мг (10 мл сиропа).
Пациенты с медленным метаболизмом спартеина-дебризохина
У пациентов с медленным метаболизмом спартеина-дебризохина период полувыведения ондансетрона не изменён. Следовательно, при повторном введении таким пациентам ондансетрона его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому коррекции суточной дозы или частоты дозирования ондансетрона в данном случае не требуется.
Профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией у детей
При химиотерапии у детей и подростков (в возрасте от 6 месяцев до 18 лет)
Доза препарата Зофран® у детей рассчитывается на основании площади поверхности или массы тела.
Расчёт дозы на основании площади поверхности тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией
Препарат Зофран®, раствор для внутривенного и внутримышечного введения может применяться в виде однократной внутривенной инъекции в дозе 5 мг/м2 (не более 8 мг) непосредственно перед проведением химиотерапии с последующим пероральным приёмом препарата через 12 ч. Приём препарата Зофран® в пероральной лекарственной форме может быть продолжен ещё в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. Не должны превышаться дозы, назначаемые для взрослых. Таблица расчёта дозы на основании площади поверхности тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией
| Площадь поверхности тела | День 1 | День 2-6 |
| < 0,6 м2 | 5 мг/м2 внутривенно, затем 2,5 мл сиропа (2 мг ондансетрона) через 12 ч | 2,5 мл сиропа (2 мг ондансетрона) каждые 12 ч |
| ≥ 0,6 м2 и ≤ 1,2 м2 | 5 мг/м2 внутривенно, затем 5 мл сиропа (4 мг ондансетрона) через 12 ч | 5 мл сиропа (4 мг ондансетрона) каждые 12 ч |
| > 1,2 м2 | 5 мг/м2 внутривенно или 8 мг внутривенно, затем 10 мл сиропа (8 мг ондансетрона) через 12 ч | 10 мл сиропа (8 мг ондансетрона) каждые 12 ч |
Расчёт дозы на основании массы тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией
Препарат Зофран®, раствор для внутривенного и внутримышечного введения следует вводить однократно внутривенно непосредственно перед началом химиотерапии (см. инструкцию по применению на препарат Зофран®, раствор для внутривенного и внутримышечного введения) с последующим пероральным приёмом через 12 ч после начала терапии. Приём препарата Зофран® в пероральной лекарственной форме может быть продолжен ещё в течение 5 дней после курса химиотерапии. Не должны превышаться дозы, применяемые для взрослых.
Таблица расчёта дозы на основании массы тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией
| Масса | День 1 | День 2-6 |
| ≤ 10 кг | До 3 доз по 0,15 мг/кг внутривенно каждые 4 ч | 2,5 мл сиропа (2 мг ондансетрона) каждые 12 ч |
| > 10 кг | До 3 доз по 0,15 мг/кг внутривенно каждые 4 ч | 5 мл сиропа (4 мг ондансетрона) каждые 12 ч |
Профилактика послеоперационных тошноты и рвоты у взрослых
Взрослые
Для профилактики тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется приём 16 мг препарата Зофран® перорально за 1 ч до проведения наркоза. Для купирования послеоперационной тошноты и рвоты применяется препарат Зофран®, раствор для внутривенного и внутримышечного введения.
Особые группы пациентов
Дети в возрасте от 6 месяцев до 18 лет
Исследования приёма препарата Зофран® в пероральной лекарственной форме для профилактики или лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде не проводились; для этой цели рекомендовано применение препарата Зофран®, раствор для внутривенного и внутримышечного введения в виде медленных внутривенных инъекций (продолжительностью не менее 30 секунд).
Пациенты пожилого возраста
Имеется ограниченный опыт применения ондансетрона с целью профилактики послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов пожилого возраста, хотя ондансетрон хорошо переносится пациентами в возрасте 65 лет и старше, получавшими химиотерапию.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции суточной дозы, частоты дозирования или пути введения ондансетрона не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степеней тяжести клиренс ондансетрона существенно снижен, период полувыведения значительно увеличен.
У таких пациентов суточная доза ондансетрона не должна превышать 8 мг.
Пациенты с медленным метаболизмом спартеина-дебризохина
У пациентов с медленным метаболизмом спартеина-дебризохина период полувыведения ондансетрона не изменён. Следовательно, при повторном введении таким пациентам ондансетрона его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому коррекции суточной дозы или частоты дозирования ондансетрона в данном случае не требуется.
Побочное действие
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Нежелательные реакции, наблюдаемые «очень часто», «часто» и «нечасто», обычно определяли по данным клинических исследований. Частоту встречаемости при приёме плацебо также учитывали. Нежелательные реакции, наблюдаемые «редко» и «очень редко», определяли на основании спонтанных сообщений, полученных в рамках пострегистрационного наблюдения.
При приёме стандартных рекомендованных доз ондансетрона установлена частота встречаемости. представленная ниже. Профиль нежелательных реакций у детей и подростков был сопоставим с профилем, наблюдаемым у взрослых.
Частота встречаемости нежелательных реакций
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отёк), в ряде случаев тяжёлой степени, включая анафилаксию.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Нечасто: судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз (судорога взора) и дискинезия) при отсутствии стойких клинических последствий.
Редко: головокружение, преимущественно во время быстрого внутривенного введения.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: преходящие расстройства зрения (например, затуманенное зрение), главным образом, во время внутривенного введения.
Очень редко: транзиторная слепота, главным образом, во время внутривенного введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия.
Редко: удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»).
Нарушения со стороны сосудов
Часто: чувство жара или «приливы».
Нечасто: снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: икота.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: бессимптомное повышение активности «печёночных» ферментов аланинаминотрансферазы(AЛT), аспартатаминотрансферазы (ACT) (в основном, наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко: токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.
Передозировка
Симптоматика
В настоящее время недостаточно данных относительно передозировки препаратом Зофран®. В большинстве случаев симптомы передозировки были схожи с нежелательными явлениями, о которых сообщалось в отношении пациентов, получающих рекомендованные дозы (см. раздел «Побочное действие»).
Препарат Зофран® вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. Рекомендуется проводить мониторинг ЭКГ в случае передозировки препаратом Зофран®. При передозировке препаратом Зофран® при пероральном приёме у детей сообщалось о симптомах, указывающих на серотониновый синдром.
Лечение
Специфического антидота для препарата Зофран® нет, поэтому при подозрении на передозировку рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую и поддерживающую терапию.
Дальнейшее лечение следует проводить исходя из клинической ситуации, либо в соответствии с рекомендациями Национального токсикологического центра при наличии такового.
Не рекомендуется применение ипекакуаны для лечения передозировки препаратом Зофран®, так как маловероятно, что пациенты ответят на лечение препаратами ипекакуаны в связи с противорвотным действием препарата Зофран®.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Нет данных, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, обычно применяемых в комбинации с ним. Специальные исследования показали, что ондансетрон фармакокинетически не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом, трамадолом или пропофолом.
Ондансетрон метаболизируется рядом изоферментов системы цитохрома P450 в печени: CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. В связи с многообразием изоферментов, способных метаболизировать ондансетрон, ингибирование изоферментов или уменьшение активности одного из изоферментов (например, при генетическом дефиците CYP2D6) обычно компенсируется другими изоферментами, в результате чего изменения общего клиренса ондансетрона или отсутствуют, или незначительны и практически не требуют коррекции дозы.
Следует соблюдать осторожность при применении ондансетрона с препаратами, которые влияют на удлинение интервала QT и/или вызывают нарушения электролитного баланса или снижают частоту сердечных сокращений.
Апоморфин
На основании полученных данных о глубокой гипотензии и потере сознания во время применения ондансетрона с апоморфина гидрохлоридом одновременное применение ондансетрона с апоморфином противопоказано.
Фенитоин, карбамазепин и рифампицин
У больных, получавших мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), клиренс ондансетрона при пероральном приёме препарата был повышен, а концентрация ондансетрона в крови была пониженной.
Серотонинергические лекарственные препараты (например, СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина))
Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических лекарственных препаратов, включая СИОЗС и СИОЗСН, возрастает риск развития серотонинового синдрома (изменённое состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения) (см. раздел «Особые указания»).
Трамадол
Имеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.
Особые указания
Есть сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов. Поскольку известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику, в случае применения препарата у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.
Ондансетрон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. Кроме того, в период пострегистрационного наблюдения поступали сообщения о случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» среди пациентов, получающих ондансетрон. Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.
Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Если комбинированное применение ондансетрона и других серотонинергических лекарственных препаратов клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Зофран® не обладает седативным эффектом и не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Сироп, 4 мг / 5 мл.
По 50 мл во флакон тёмного стекла типа III (Европейская фармакопея), закрытый пластмассовой навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми и контролем первого вскрытия. По 1 флакону вместе с мерной ложкой и инструкцией по применению в картонную пачку.
Хранение
При температуре не выше 30 °C. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
GlaxoSmithKline, Inc., Канада
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Зофран: