Актемра^®

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл препарата содержит:

активное вещество: тоцилизумаб — 20 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 0,5 мг, сахароза — 50,0 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат — q.s., натрия дигидрофосфата дигидрат — q.s., вода для инъекций — q.s.

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-жёлтого цвета жидкость.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе; активные инфекционные заболевания (в том числе туберкулёз).

Детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом. Детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.

Комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Актемра^® ).

Для всех показаний

Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат Актемра^® ) наблюдались серьёзные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра^® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьёзных инфекций терапия препаратом Актемра^® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра^® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьёзных инфекционных заболеваний у пациентов с РА средней и высокой активности или у пациентов с пЮИА или сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Осложнения дивертикулита: у пациентов с РА сообщались случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра^® у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

Туберкулёз: до назначения препарата Актемра^®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, пЮИА или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулёза. При выявлении латентного туберкулёза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра^®.

Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра^®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с РА, получавших терапию тоцилизумабом/МТ, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию МТ.

Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра^® все пациенты, особенно пациенты с пЮИА и сЮИА, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарём прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра^®.

Реакции гиперчувствительности: при инфузии препарата Актемра наблюдались серьёзные реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочное действие»). При постмаркетинговом применении серьёзные явления гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра^® независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. При постмаркетинговом применении препарата Актемра^® для внутривенного введения были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата (см. разделы "Противопоказания« и »Побочное действие").

При внутривенном введении препарата Актемра^® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

При возникновении анафилактической реакции или другой серьёзной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра^® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Активные заболевания печени и печёночная недостаточность: терапия препаратом Актемра^®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности «печёночных» трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печёночной недостаточностью (см. разделы «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания», «Побочное действие»).

Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита B). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра^®.

Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра^® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра^®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей не известно (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Фармакодинамика»).

Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Неизвестно, выводится ли препарат Актемра^® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребёнка и пользу от продолжения терапии для матери.

Дети

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (дети до 2 лет не исследовались).

Стандартный режим дозирования

Препарат Актемра^® должен разводиться врачом или медицинской сестрой стерильным 9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях. Рекомендуется вводить внутривенно капельно в течение, как минимум, 1 ч.

Ревматоидный артрит

Внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в четыре недели.

Препарат Актемра^® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ и/или БПВП.

Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Фармакокинетика»).

Приготовление раствора

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчёта 0,4 мл на 1 кг массы тела (0,4 мл/кг)).
2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9 % раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра^®.
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9 % раствором натрия хлорида; в результате объём приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-жёлтый раствор без видимых посторонних частиц.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особые указания»).

Повышение активности «печёночных» ферментов:

ВГН* — верхняя граница нормы.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН):

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Внутривенно капельно 1 раз в четыре недели в дозе:

• пациентам с массой тела <30 кг — 10 мг/кг;
• пациентам с массой тела ≥30 кг — 8 мг/кг.

Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра^® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Приготовление раствора

Пациенты с массой тела ≥30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчёта 0,4 мл на 1 кг массы тела (0,4 мл/кг)).
2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9 % раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра^®.
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузион- ный флакон (пакет) с 0.9 % раствором натрия хлорида; в результате объём приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Пациенты с массой тела <30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчёта 0,5 мл на 1 кг массы тела (0.5 мл/кг)).
2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9 % раствора натрия хлорида, равное количеству, рассчитанному для введения препарата Актемра^®.
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9 % раствором натрия хлорида; в результате объём приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Внутривенно капельно 1 раз в две недели в дозе:

• пациентам с массой тела <30 кг — 12 мг/кг;
• пациентам с массой тела >30 кг — 8 мг/кг.

Изменение дозы возможно только в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра^® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Приготовление раствора

Пациенты с массой тела ≥30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчёта 0,4 мл на 1 кг массы тела (0,4 мл/кг)).
2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9 % раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра^®.
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9 % раствором натрия хлорида; в результате объём приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Пациенты с массой тела <30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчёта 0,6 мл на 1 кг массы тела (0.6 мл/кг)).
2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9 % раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра^®.
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9 % раствором натрия хлорида; в результате объём приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
5. Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-жёлтый раствор без видимых посторонних частиц.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с пЮИА и сЮИА

Снижение дозы препарата Актемра^® не изучалось у пациентов с пЮИА и сЮИА. Перерывы во введении препарата у пациентов с пЮИА или сЮИА в случае возникновения изменений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях, которые перечислены для пациентов с РА выше (см. также разделы «Особые указания», «С осторожностью»). При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их приём, а также сделать перерыв во введении препарата Актемра^® до разъяснения клинической ситуации. У пациентов с пЮИА или сЮИА решение о прекращении терапии препаратом Актемра^® при возникновении изменений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.

Правила хранения приготовленного раствора

Приготовленный инфузионный раствор препарата Актемра^® физически и химически стабилен в 0,9 % растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30 °C. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2 °C до 8 °C (хранить в холодильнике) и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности

Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Дозирование в особых случаях

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Фармококинетика у особых групп пациентов»). Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью не изучалось.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Особые указания»).

Ревматоидный артрит

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Приведённые ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.

Таблица 1. Обобщённые данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных РА, получавших препарат Актемра^® в качестве монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП*.

*вся контролируемая популяция — все пациенты, принимавшие участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет.

Нежелательные явления у пациентов с пЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА. Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с рРА средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию МТ и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба.

Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.

Инфекции: регистрировались следующие серьёзные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались летальным исходом. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.

Перфорации ЖКТ: главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции: нежелательными реакциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра^® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0,3 % пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра^® (см. раздел «С осторожностью»).

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1,6 % обследованных пациентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1,1 % пациентов выявлены нейтрализующие антитела (см. выше Таблицу 1).

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Инфекции: наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжёлых инфекций, а также инфекций, приводящих к временному прекращению использования тоцилизумаба, значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг.

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с пЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5,9 % пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20.2 % пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 часов после инфузии. Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА (см. раздел «Побочное действие»).

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности были выявлены у одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего 10 мг/кг тоцилизумаба, и впоследствии прекратившего лечение.

Системный ювенильный идиопатический артрит

В основном нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличаются от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА (см. раздел «Побочное действие» выше).

Инфекции: Зарегистрированные серьёзные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и др.

У <1 % пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая её отмены.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

Ревматоидный артрит

Снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 % было отмечено у 3,4 % пациентов, которым препарат Актемра^® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 10 % возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5 × 10 % сообщалось у 0,3 % пациентов, получавших препарат Актемра^® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. разделы «Способ применения и дозы», «С осторожностью», «Особые указания»). Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10 % и развитием серьёзных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 % отмечалось у 3,7 % пациентов, получавших препарат Актемра^®. Не отмечалось связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10 % и развитием серьезных инфекционных заболеваний.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 % возникло у 7% пациентов, получавших препарат Актемра^®, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо. В последующем периоде наблюдения снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 % зарегистрировано у 15 % пациентов, получающих препарат Актемра^®. Чёткой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 × 10 % и развитием серьёзных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Тромбоциты

Ревматоидный артрит

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл было отмечено у 1,7 % пациентов, получавших препарат Актемра^® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «С осторожностью», «Особые указания»).

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов <50 × 10³/мкл возникло у 1 % пациентов, получавших препарат Актемра^®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа тромбоцитов <100 × 10³/мкл возникло у 1 % пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл зарегистрировано у 3 % пациентов, получающих препарат Актемра^®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности «печёночных» трансаминаз

Ревматоидный артрит

Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности «печёночных» трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением концентрации прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печёночной недостаточности.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6,2 %. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН), наблюдавшееся у взрослых пациентов с рРА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания >6 месяцев), которые ранее не получали терапию МТ, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с РА.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 3,7 % и <1 % пациентов, соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5 % и 3 % пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение активности АЛТ или ACT в >3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 12 % и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

Ревматоидный артрит

При терапии препаратом Актемра^® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП >4,1 ммоль/л (160 мг/дл) — у 15 % пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение концентрации общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина >1,5 × ВГН — 2 × ВГН отмечалось у одного пациента (0,5 %), получавшего препарат Актемра^®. Повышение показателя ЛПНП >1,5 × ВГН — 2 × ВГН отмечалось лишь у одного пациента (0,5 %), получавшего препарат Актемра^®.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Повышение показателя общего холестерина >1,5 × ВГН — 2 × ВГН возникало у 1,5 % пациентов, получавших препарат Актемра^®. Повышение показателя ЛПНП >1,5 × ВГН — 2 × ВГН возникало у 1,9 % пациентов, получавших препарат Актемра^®.

Постмаркетинговое наблюдение

Профиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии, зарегистрированных при применении препарата Актемра^® (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью»). В ходе постмаркетингового применения наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Доступные данные о передозировке препарата Актемра^® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьёзных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра^® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия МТ, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других препаратов для лечения ревматоидного артрита (таких как противомалярийные препараты (хлорхинин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и её производные, ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные)). Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10–25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ. Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.

Поскольку экспрессия печёночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибируюгцими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведённых на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов. Влияние препарата Актемра^® на изоферменты CYP (кроме CYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально.

У пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57 %, то есть была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра^® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T_½ препарата Актемра^®, его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов является серьёзным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. Эффективность и безопасность препарата Актемра^® в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.

Изменения лабораторных показателей

Для всех показаний

Нейтропения: терапия препаратом Актемра^® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении и не ассоциировалась с развитием серьёзных инфекций. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра^® пациентам с нейтропенией, то есть при АЧН <2,0 × 10⁹ /л. При АЧН <0,5 × 10⁹/л лечение препаратом Актемра^® не рекомендуется.

При РА следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра^® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов и не ассоциировалась с серьёзными случаями кровотечений. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра^® при числе тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 × 10³/мкл.

При РА следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение активности «печёночных» трансаминаз: наблюдалось лёгкое или умеренное повышение активности «печёночных» трансаминаз без признаков печёночной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра^® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра^® у пациентов с показателем АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 1,5 раза. Терапия препаратом Актемра^® не рекомендуется при показателе АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

При РА следует мониторировать АЛТ и ACT в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности «печёночных» трансаминаз представлены в разделе «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА АЛТ и ACT следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) (см. раздел «Побочное действие»). При РА следует оценивать показатели липидного обмена в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии препаратом Актемра^®, а при пЮИА и сЮИА — в день проведения 3-ей, 4-ой или 5- ой инфузии. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приёме или при его отмене

Исследования по изучению возможности препарата Актемра^® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра^® не обладает таким действием.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра^® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

Хранить при температуре 2–8 °C в защищённом от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года 6 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Chugai Pharma Manufacturing, Co. Ltd., Япония