Бейодайм^®

ЛП-002670

Бейодайм^®

Пертузумаб + Трастузумаб

набор:

Перьета® (пертузумаб) концентрат для приготовления раствора для инфузий;

Терпентин (трастузумаб) лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, в комплекте с растворителем — бактериостатической водой для инъекций.

1 флакон с препаратом Перьета^® содержит: действующее вещество: пертузумаб — 420 мг;

вспомогательные вещества: L-гистидин — 43,5 мг, уксусная кислота ледяная — 9,2 мг, сахароза — 575,1 мг, полисорбат 20 — 2,8 мг, вода для инъекций до 14 мл.

Концентрация пертузумаба30 мг/мл.

1 флакон с препаратом Герцептин^® cодержит:

действующее вещество: трастузумаб — 440 мг;

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид — 9,9 мг, L-гистидин — 6,4 мг, а, а-трегалозы дигидрат — 400,0 мг, полисорбат 20 — 1,8 мг, бензиловый спирт — 229,9 мг, вода для инъекций — 20,9 мл.

Бактериостатическая вода для инъекций (20 мл) содержит 1,1 % бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта.

Перьета^® (пертузумаб)

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или слегка коричневатого цвета жидкость.

Герцептин^® (трастузумаб)

Лиофилизат от белого до светло-жёлтого цвета.

Восстановленный раствор — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-жёлтого цвета.

Бактериостатическая вода для инъекций (растворитель для препарата Герцептин)

Прозрачная бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость.

Противоопухолевое средство - антитела моноклональные

L01XC13

Метастатический или местно-рецидивирующий, неоперабельный рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в комбинации с доцетакселом при отсутствии ранее проводимого лечения или при прогрессировании заболевания после проведения адъювантной терапии.

Повышенная чувствительность к пертузумабу, трастузумабу, бензиловому спирту или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав компонентов набора Бейодайм^®.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50 %.

Застойная сердечная недостаточность в анамнезе.

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Недавно перенесённый инфаркт миокарда.

Серьёзные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения набора Бейодайм^®, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

Предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².

Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались). Тяжёлая одышка в покое, вызванная метастазами в лёгкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.

Снижение ФВЛЖ до уровня <50 % на фоне предшествующей адъювантной терапии препаратом Герцептин ; значения ФВЛЖ <55 %; предшествующее лечение кардиотоксичными лекарственными средствами, в том числе антрациклинами/циклофосфамидом или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания лёгких или метастазы в лёгкие; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушения функции почек.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнёрами пациентов, получающих лечение компонентами набора Бейодайм^®, во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надёжные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Влияние препарата Перьета на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Неизвестно, влияет ли Герцептин^® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

До начала лечения компонентами набора Бейодайм^® необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации >2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Необходимо использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2- тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса. Компоненты набора Бейодайм^® (Перьета⁸ и Герцептин^®) вводят только внутривенно капельно! Вводить компоненты набора Бейодайм^® внутривенно струйно или бо- люсно нельзя!

Компоненты набора Бейодайм^® (Перьета^® и Герцептин^®) можно вводить в любой последовательности. После каждой инфузии препарата Перьета^® и до момента введения препарата Герцептин^® или доцетаксела рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30–60 минут. Доцетаксел рекомендуется вводить после введения всех компонентов набора Бейодайм^®.

Режим дозирования

Перьета^® (пертузумаб) — компонент № 1

Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30–60 минут.

Нагрузочная доза препарата Перьета^® — 840 мг в виде 60-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающая доза препарата Перьета^® — 420 мг каждые 3 недели в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30–60 минут. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.

Герцептин^® (трастузумаб) — компонент № 2

Нагрузочная доза препарата Герцептин — 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающая доза препарата Герцептин — 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30–90 минут. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Додетаксел

При применении в комбинации с набором Бейодайм^® рекомендуемая начальная доза до- цетаксела составляет 75 мг/м в виде внутривенной инфузии, после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг/м в последующих циклах.

Длительность лечения

Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Пропуск в плановом введении

Перьета^® ( пертузумаб) — компонент № 1

Если перерыв в плановом введении препарата Перьета^® составил менее 6 недель, следует как можно раньше ввести препарат в дозе 420 мг в виде 30–60 минутной внутривенной капельной инфузии, не дожидаясь следующего планового введения.

Если перерыв во введении препарата Перьета^® составил 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60-минутной внутривенной капельной инфузии. Затем, спустя 3 недели, продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30–60 минутной внутривенной инфузии.

Герцептин^® (трастузумаб) — компонент № 2

Если перерыв в плановом введении препарата Герцептин составил менее 6 недель, следует как можно раньше ввести препарат в дозе 6 мг/кг, не дожидаясь следующего планового введения.

Если перерыв во введении препарата Герцептин^® составил 6 недель и более, следует ввести препарат в нагрузочной дозе 8 мг/кг в виде внутривенной капельной инфузии продолжительностью примерно 90 минут. Затем, спустя 3 недели, продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые 3 vнедели.

Коррекция дозы

Снижение дозы каждого из компонентов не рекомендуется.

В случае если лечение одним из компонентов набора Бейодайм^® отменено, применение другого компонента набора Бейодайм^® также следует отменить.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия компонентами набора Бейодайм^® может быть продолжена, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Указания по модификации дозы доцетаксела приводятся в инструкции по медицинскому применению доцетаксела. При отмене доцетаксела лечение компонентами набора Бейодайм^® можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Нарушение функции левого желудочка

Терапия компонентами набора Бейодайм^® должна быть приостановлена как минимум на 3 недели в следующих случаях:

• снижение ФВЛЖ до уровня ниже 40 %;
• значения ФВЛЖ 40–45 % при снижении ФВЛЖ на >10 % по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Возобновить лечение можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >45 % или 40–45 % при снижении на <10 % по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения. Если по данным повторной оценки через 3 недели ФВЛЖ не увеличится или произойдёт её дальнейшее снижение, лечение следует отменить, если только польза для конкретного пациента не превосходит риск.

Инфузионные реакции

Инфузии должен проводить медицинский специалист, имеющий опыт лечения анафилаксии, а также доступ к средствам для оказания экстренной помощи.

При развитии инфузионной реакции следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение.

При развитии серьёзной реакции гиперчувствительности следует немедленно прервать инфузию и полностью прекратить терапию.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция дозы компонентов набора Бейодайм^® у пожилых пациентов и у пациентов старческого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Эффективность и безопасность компонентов набора Бейодайм у пациентов с нарушением функции почек не изучались.

Пациенты с нарушением функции печени

Эффективность и безопасность компонентов набора Бейодайм^® у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность компонентов набора Бейодайм^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучались.

Приготовление раствора для инфузий

Компоненты набора Бейодайм^® (Перьета^® и Герцептин^® ) должны применяться только последовательно. Разведение компонентов обязательно проводить в отдельных инфузионных пакетах!

Перьета^® (пертузумаб) — компонент № 1

Внимание! Препарат Перьета^® не совместим с 5 % раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Препарат следует разводить только в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Препарат Перьета^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и несодержащего ПВХ полиолефина.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Перьета (пертузумаб) не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий.

Из флакона (флаконов) следует отобрать весь жидкий концентрат и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Концентрация готового раствора составляет приблизительно 3,36 мг/мл (840 мг/250 мл) для нагрузочной и 1,68 мг/мл (420 мг/250 мл) для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор препарата Перьета может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 °C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Герцептин^® (трастузумаб) — компонент № 2

Внимание! Герцептин^® не совместим с 5 % раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Инструкция по приготовлению концентрата

Содержимое флакона с препаратом Герцептин^® растворяют в 20 мл поставляемой в наборе бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1 % бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг препарата Герцептин^® в 1 мл и имеющий pH 6.0.

Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного ценообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.

1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций (К) во флакон с 440 мг препарата Герцептин, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.
2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь светло-жёлтый цвет.

Концентрат раствора препарата Герцептин^®, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °C. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить. Не замораживать!

В качестве растворителя препарата Герцептин^® допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применение других растворителей не рекомендуется. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и должен быть уничтожен по истечении этого времени. Не замораживать!

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Определить объём концентрата:

объём, необходимый для введения нагрузочной дозы препарата Герцептин^®, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной б мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:

Объём (мл) = [масса тела (кг) × доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)] / [21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)]

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объём и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузий может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 °C, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Инструкции по уничтожению неиспользованных препаратов или препаратов с истекшим сроком годности

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препараты с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованных препаратов или препаратов с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50 % пациентов), связанными с применением препарата Перьета^® в комбинации с препаратом Герцептин^® и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>10 %) нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common.

Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3, были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Наиболее тяжёлой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10 %, было нарушение функции левого желудочка, в том числе симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).

Поскольку использовалась комбинация препаратов, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в том числе с летальным исходом). Нарушения со стороны иммунной системы, очень часто — гиперчувствительность/анафилактические реакции, инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита. Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы, очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — повышенное слезоотделение. Нарушения со стороны сердца: часто — нарушение функции левого желудочка, в том числе застойная сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — плевральный выпот; нечасто — интерстициальная болезнь лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто — паронихий.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканы: очень часто — миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отёки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, боль, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит); часто — озноб.

После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10 %, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10 %)).

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только препарата Перьета^® большинство инфузионных реакций имели лёгкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20 % пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5 %) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.

После одновременного (в один день) введения препарата Перьета^®, препарата Герцептин^® и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>1,5 %) инфузионными реакциями были алопеция, тошнота, снижение аппетита, повышенная утомляемость, запор, диарея, стоматит и лекарственная гиперчувствительность.

Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1 % после одновременного (в один день) введения препарата Герцептин и доцетаксела и 10,8 % после одновременного введения препарата Перьета^®, препарата Герцептин^® и доцетаксела; из данных явлений 2,5 % и 2 % характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения препарата Герцептин^® и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения препарата Перьета^®, препарата Герцептин^® и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были лёгкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации препарата Герцептин^® и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета^® и без него.

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин^® по всем одобренным показаниям, в режимах, отличных от режима применения набора Бейодайм^® в комбинации с доцетакселом.

Препарат Герцептин^® часто применяется в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, а также после завершения лучевой терапии, поэтому определение причинно- следственной связи нежелательных реакций с одним из применяемых препаратов/лучевой терапией затруднено.

В настоящее время наиболее серьёзными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин^®, являются: кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения) и нарушения со стороны лёгких.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьёзности.

Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — пневмония ¹ (<1 %), нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто — сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения; часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; неизвестно — гипопротромбинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; неизвестно — анафилактические реакции ¹, анафилактический шок ¹.

Нарушения со стороны обмена веществ: часто — снижение массы тела, анорексия; неизвестно — гиперкалиемия.

Нарушения психики: часто — тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор², головокружение, головные боли; часто — периферическая нейропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), атаксия; редко — парез; неизвестно — отёк мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто — сухость глаз; неизвестно — отёк диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — глухота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — снижение и повышение артериального давления (АД)², нарушение сердечного ритма², сердцебиение²², трепетание (предсердий или желудочков)², снижение фракции выброса левого желудочка*, «приливы»; часто — сердечная недостаточность (застойная) ¹ (2 %), суправентрикулярная тахиаритмия ^{1, 2}, кардиомиопатия, артериальная гипотензия ^{1, 2}, вазодилатация; нечасто — перикардиальный выпот; неизвестно — кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм «галопа».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — хрипы¹ , одышка² (14 %), кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто — бронхиальная астма, нарушение функции лёгких, фарингит; нечасто — плевральный выпот²; редко — пневмонит; неизвестно — лёгочный фиброз², дыхательная недостаточность², инфильтрация лёгких¹ , острый отёк лёгких¹ , острый респираторный дистресс-синдром¹ , бронхоспазм¹, гипоксия¹ , снижение насыщения гемоглобина кислородом¹ , отёк гортани, ортопноэ, отёк лёгкого.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, отёк губ², боли в животе; часто — панкреатит, диспепсия, геморрой, запор, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко — желтуха; неизвестно — печёночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эритема, сыпь, отёк лица²; часто — акне, алопеция, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, нарушение структуры ногтей, зуд; неизвестно — ангионевротический отёк, дерматит, крапивница.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, мышечная скованность², миалгия; часто — артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — заболевание почек; неизвестно — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно — олигогидрамнион, фатальная гипоплазия лёгких и гипоплазия почек у плода. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — воспаление молочной железы/мастит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка; часто — периферические отёки, недомогание, мукозит, отёки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб.

¹ — нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

² — нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями (точное процентное количество не установлено).

* — нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

В скобках представлен точный процентный показатель частоты для тех терминов, которые сообщались вместе с фатальным исходом с частотой «часто» или «очень часто». Процентный показатель относится к общему числу этих явлений с фатальным исходом и без него.

Следующие нежелательные реакции сообщались в базовых клинических исследованиях с частотой >1/10 в любой из групп терапии, без значимой разницы между группой терапии, содержащей трастузумаб, и группой терапии сравнения: летаргия, гипестезия, боли в конечностях, боль во рту и глотке, конъюнктивит, лимфедема, повышение массы тела, онихоклазия, костно-мышечная боль, фарингит, бронхит, дискомфорт в груди, боль в эпигастрии, гастрит, стоматит, вертиго, артериальная гипертензия, икота, ладонноподошвенный синдром, боль в области молочных желёз, онихорексис, одышка при физической нагрузке и дизурия.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Подсчитано, что около 40 % пациентов, получающих препарат Герцептин^®, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются лёгкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, то есть во время 1,2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя (но не ограничиваются) следующие симптомы: озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль. Тяжёлые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин^®, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность (сердечная недостаточность) II–IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин^® и ассоциировалась с фатальным исходом.

В 3 базовых клинических исследованиях применения препарата Герцептин в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (то есть без препарата Г ерцептин^® ), и у пациентов, получавших таксаны и препарат Герцептин^® последовательно (0,3–0,4 %). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин совместно с таксанами (2,0 %).

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин у пациентов, испытывавших явления кардиотоксичности, не изучалась проспективно. Однако состояние большинства пациентов, испытывавших сердечную недостаточность в базовых исследованиях, улучшилось при назначении стандартной терапии, которая включала бета-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина.

Большинство пациентов с кардиальными симптомами и признаками клинической пользы от терапии трастузумабом продолжили терапию без возникновения дополнительных клинически значимых кардиальных явлений.

Опыт использования препарата Г ерцептин^® в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении препарата Герцептин^® в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны лёгких

С применением препарата Герцептин^® ассоциируются тяжёлые нежелательные явления со стороны лёгких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отёк лёгких и дыхательную недостаточность.

Максимальная переносимая доза препарата Перьета^® ( пертузумаб) не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1 727 мг), не изучались.

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата Герцептин^® (трастузумаб) не наблюдалось. Введение препарата Герцептин^® в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Герцептин^® в дозах <10 мг/кг переносился хорошо.

Перьета^® (пертузумаб)

Признаков фармакокинетического взаимодействия пертузумаба с трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено.

Герцептин^® (трастузумаб)

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин^® у человека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами (включая доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов Фармакокинетические данные, полученные у женщин с HER2- положительным метастатическим РМЖ, предполагают, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-альфа-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) не меняется в присутствии трастузумаба при введении в нагрузочной дозе (8 мг/кг или 4 мг/кг в/в), а затем в поддерживающей дозе (6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждую неделю в/в). Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон), биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны.

Данные, полученные при изучении использования трастузумаба (4 мг/кг в нагрузочной дозе и 2 мг/кг раз в неделю, в/в, в поддерживающей) и доцетаксела (60 мг/г) у японских пациенток с HER2- положительным метастатическим РМЖ, позволяют предположить, что одновременное введение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику однократно введённого доцетаксела.

Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него у японских пациентов мужского и женского пола с распространённым раком желудка предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику трастузумаба. При сравнении смоделированных сывороточных концентраций трастузумаба при его монотерапии (в нагрузочной дозе 4 мг/кг и поддерживающей 2 мг/кг каждую неделю, в/в) и концентраций трастузумаба при его использовании в комбинации с доцетакселом у японских пациенток с HER2- положительным метастатическим РМЖ каких-либо признаков, свидетельствующих о влиянии доцетаксела на фармакинетику трастузумаба, не найдено. Сравнение фармакокинетических показателей у пациенток с HER2- положительным метастатическим РМЖ при применении трастузумаба одновременно с паклитакселом и при применении трастузумаба в качестве монотерапии показывало, что индивидуальные и средние показатели минимальной сывороточной концентрации трастузумаба варьировали как в пределах одной группы, так и между группами, однако какого-либо очевидного эффекта от одновременного введения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не наблюдалось.

Совместное применение с анастрозолом не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование набора Бейодайм^®. Замена компонентов набора (Перьета^® (пертузумаб) или Герцептин^® ( трастузумаб)) на какие-либо другие подобные биологические лекарственные препараты требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к компонентам Перьета^® (пертузумаб) и Герцептин^® (трастузумаб).

Лечение компонентами набора Бейодайм^® следует проводить только под наблюдением онколога.

Набор Бейодайм^® должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определённой методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определённой методом гибридизации in situ (FISH или CISH).

HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

Перьета^® (пертузумаб)

Кардиотоксичность

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета^®, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение препарата Перьета^® и препарата Герцептин^® в комбинации с доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только препарата Герцептин^® и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

Эффективность и безопасность применения препарата Перьета^® не исследовались у пациентов с ФВЛЖ <50 %; хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50 % в ходе адъювантной терапии препаратом Герцептин®¹; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесённый инфаркт миокарда, серьёзные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².

ФВЛЖ следует оценить перед применением препарата Перьета^® и регулярно (например, каждые 3 месяца) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40 % или 40–45 % при снижении на >10 % от исходного уровня до лечения, применение препарата Перьета^® и препарата Герцептин^® следует приостановить. Если после повторной оценки, проведённой в период приблизительно 3-х недель, ФВЛЖ не улучшится или произойдет её дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене терапии препаратом Перьета^® и препаратом Герцептин^®, если только не будет решено, что преимущества применения препарата для конкретного пациента превосходят риск.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

При применении препарата Перьета^® возможно развитие инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. При введении препарата Перьета^® следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 минут после её окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 минут после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать её и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжёлыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата Перьета^® с учётом степени тяжести, наблюдавшейся реакции, и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих терапию препаратом Перьета^®, препаратом Герцептин^® и до- цетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими терапию только препаратом Герцептин^® и доцетакселом, особенно в течение первых 3-х циклов терапии.

Минимальные значения числа нейтрофилов схожи у пациентов, получавших препарат Перьета^®, препарат Герцептин^® и доцетаксел, и у пациентов, получавших только препарат Герцептин^® и доцетаксел.

Таким образом, более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих препарат Перьета^®, может быть связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. В ходе опорного клинического исследования не сообщалось о случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела. Герцептин^® (трастузумаб)

Кардиотоксичность

Пациенты, получающие Герцептин^® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Ⅱ–Ⅳ функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжёлой степени. Указанные явления могут привести к смертельному исходу. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, документально подтверждённой ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55 %.

Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин^®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию (ЭКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Проведённое до начала лечения кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения препаратом Герцептин^® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

Поскольку период полувыведения препарата Герцептин^® с оставляет около 28–38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин^®, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения терапии препаратом Герцептин^®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания.

У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (с рекомендуемой частотой раз в 3 месяца). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.

У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца более частое проведение мониторинга может оказаться полезным (например, каждые 6–8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене терапии, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. Если в ходе терапии препаратом Герцептин^® в составе различных режимов терапии (за исключением комбинации с препаратом Перьета^® и доцетакселом произошло снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на >10 единиц от исходной И ниже значения 50 %, лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин^®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Если на фоне терапии препаратом Герцептин^® развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН. У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы). При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептиш большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций.

Особенности применения при метастатическом раке молочной железы

Не рекомендуется применять препарат Герцептин^® совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.

Риск развития кардиотоксичности у пациентов с метастатическим раком молочной железы выше при предшествующей терапии антрациклинами, однако, он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин ®

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Нечасто при введении препарата Герцептин^® возникали серьёзные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в лёгких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отёк. Большинство из них возникало во время инфузии или в течение 2,5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции введение следует остановить. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Эффективная терапия серьёзных реакций заключается в применении бета- адреностимуляторов, глюкокортикостероидов и ингаляции кислорода. В случае развития тяжёлых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии.

В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в лёгкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому не следует проводить терапию таким больным.

Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или лёгочные симптомы (через 6 ч и более после начала введения препарата Герцептин^® ). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Нарушения со стороны лёгких

При применении препарата Герцептин^® в пострегистрационном периоде регистрировались тяжёлые явления со стороны лёгких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ), включая лёгочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отёк лёгких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникнуть как во время инфузии (как проявления инфузионных реакций), так и отсрочено. Риск тяжёлых реакций со стороны лёгких выше у пациентов с метастатическим поражением лёгких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин^®. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

При применении препарата Герцептин^® у больных с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно растворять водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует уничтожить (рекомендации по утилизации см. выше).

Бензиновый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающийся к каждому многодозовому флакону препарата Герцептин^®, оказывает токсическое действие у новорождённых и детей до 3 лет.

Влияние терапии компонентами набора Бейодайм^® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Перьета^® (пертузумаб), концентрат для приготовления раствора для инфузий 420 мг/14 мл; Герцептин^® (трастузумаб), лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг (флаконы).

Хранить при температуре 2–8 °C в защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария