Фадинозин

капсулы кишечнорастворимые

Каждая капсула содержит:

Действующее вещество: диданозин, 125 мг, 250 мг, 400 мг.

Вспомогательные вещества:

Для дозировки 125 мг: карбоксиметилкрахмал натрия — 2,52 мг, повидон (коллидон VA 64) — 6,77 мг, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1]- 65,21 мг, дибутилфталат — 6,50 мг, полисорбат-80 — 2,29 мг, натрия гидроксид — 0,02 мг, вода очищенная — 0,02 мг.

Для дозировки 250 мг: карбоксиметилкрахмал натрия — 5,04 мг, повидон (коллидон VA 64) — 13,54 мг, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] — 130,41 мг, дибутилфталат — 13,0 мг, полисорбат-80 — 4,58 мг, натрия гидроксид — 0,04 мг. вода очищенная — 0,05 мг.

Для дозировки 400 мг: карбоксиметилкрахмал натрия — 8,07 мг, повидон (коллидон VA 64) — 21,67 мг, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] — 208,66 мг, дибутилфталат — 20,8 мг, полисорбат-80 — 7,33 мг, натрия гидроксид — 0,07 мг, вода очищенная — 0,06 мг.

Состав твёрдых желатиновых капсул («Капсугель», Бельгия):

Для дозировки 125 мг: корпус капсулы: синий блестящий FCF — 0,1500 %, титана диоксид — 1,8817 %, желатин — до 100 %; крышечка капсулы: синий блестящий FCF — 0,1500 %, титана диоксид — 1,8817 %, желатин — до 100 %.

Для дозировки 250 мг: корпус капсулы: титана диоксид — 2,0000 %, желатин — до 100 %; крышечка капсулы: титана диоксид — 1,0000 %, краситель солнечный закат жёлтый — 1,0000 %, желатин — до 100 %.

Для дозировки 400 мг: корпус капсулы: титана диоксид — 2,0000 %, желатин — до 100 %; крышечка капсулы: краситель хинолиновый жёлтый — 0,4343 %, титана диоксид — 2,6000 %, краситель солнечный закат жёлтый — 0,0057 %, желатин — до 100 %.

Для дозировки 125 мг: твёрдые желатиновые капсулы № "2", корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.

Для дозировки 250 мг: твёрдые желатиновые капсулы № "0", корпус белого цвета, крышечка оранжевого цвета.

Для дозировки 400 мг: твёрдые желатиновые капсулы № "00", корпус белого цвета, крышечка жёлтого цвета.

Содержимое капсул — белые или почти белые цилиндрические гранулы.

Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

• Повышенная чувствительность к диданозину и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином;
• одновременное применение со ставудином;
• пациенты с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин (для данной лекарственной формы; рекомендовано применение препарата в виде порошка для приготовления раствора для приёма внутрь);
• период грудного вскармливания.
• детский возраст до 3 лет и массой тела до 25 кг (для данной лекарственной формы; рекомендовано применение препарата в виде порошка для приготовления раствора для приёма внутрь).

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки).

С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжёлой гепатомегалии со стеатозом.

Применение при беременности

Адекватные и контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Тем не менее отмечалось, что диданозин может быть причиной нарушений развития плода при применении во время беременности. Такие нарушения развития плода отмечались чаще в случае приёма диданозина матерью в первом триместре беременности по сравнению со случаями, когда беременная женщина не принимала диданозина. У беременных женщин наблюдались случаи развития лактоацидоза с летальным исходом при приёме диданозина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

В связи с этим применять диданозин во время беременности следует только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери перевешивает возможный риск для плода.

Во время лечения беременных женщин необходим дополнительный мониторинг на предмет ранней диагностики признаков развития лактоацидоза.

Исследования на крысах и кроликах не показали случаев развития тератогенных эффектов, эмбриотоксичности, фетотоксичности, исследования на крысах показали, что диданозин и/или его метаболиты могут проникать через гематоэнцефалический барьер.

Применение в период грудного вскармливания

Не известно, проникает ли диданозин в грудное молоко у людей. При исследовании на крысах диданозин и/или его метаболиты обнаруживались в молоке у крыс. Тем не менее во время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить ввиду риска постнатальной передачи ВИЧ-инфекции ребёнку, а также развития серьёзных побочных эффектов у ребёнка.

Внутрь.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая, натощак, за 1,5 часа до или через 2 часа после приёма пищи.

Рекомендуемая суточная доза зависит от массы тела (см. таблицу).

Пациенты с нарушенной функцией почек

При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина:

^а Больные с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин следует назначать препарат в виде порошка для приготовления раствора для приёма внутрь.

Больные, находящиеся на перитонеальном диализе или гемодиализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа, следуя указаниям для пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин (см. таблицу выше). Необходимости в дополнительной дозе препарата нет.

Дети с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по корректировке дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приёмами препарата.

Для пожилых больных необходим тщательный подбор дозы в виду возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно корректировку дозы препарата.

Для больных с нарушенной функцией печени снижение дозы не требуется. Во время лечения препаратом необходимо контролировать уровень ферментов печени. При клинически значимом превышении уровня ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающемся уровне аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.

Режим дозирования при одновременном применении с тенофовиром дизопроксила фумаратом

Для пациентов, которые принимают одновременно диданозин и тенофовира дизопроксила фумарат, требуется снижение суточной дозы диданозин:

• для взрослых с массой тела не менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин — 250 мг 1 раз в день одновременно с лёгкой пищей (не более 400 ккал, с содержанием жира не более 20 %) или натощак;
• для взрослых с массой тела менее 60 кг и клиренсом креатинина менее 60 мл/мин — 200 мг 1 раз в день. В этом случае следует назначать диданозин в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приёма внутрь.

Рекомендации по применению в зависимости от приёма пищи указаны в инструкции к диданозину, порошок для приготовления раствора для приёма внутрь.

Клинические исследования

При применении диданозина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: диарея, периферические неврологические симптомы, включая нейропатию, тошнота, головная боль, боль в животе, сыпь, зуд, рвота, усталость, панкреатит (в том числе со смертельным исходом), изменения лабораторных показателей (повышение активности ACT. повышение активности АЛТ, повышение концентрации общего билирубина, повышение активности липазы).

У детей до 18 лет частота развития побочных эффектов в клинических исследованиях в основном не отличалась от таковой у взрослых пациентов.

Побочные эффекты препарата и частота их развития у детей и взрослых пациентов схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдается в 3 % случаев при приёме в дозах, не превышающих рекомендованные ив 13 % — при лечении повышенными дозами препарата. Отмечались случаи развития ретробульбарного неврита, нарушения функции сетчатки.

Пострегистрационный период

Со стороны пищеварительной системы и печени: анорексия, диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, повышенное газообразование, гепатит, печёночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит (в том числе со смертельным исходом), лактоацидоз/тяжёлая форма стеатоза с гепатомегалией, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит, сухость во рту.

Со стороны органов зрения: сухость глаз, ретробульбарный неврит, депигментация сетчатки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия (с повышением или без повышения уровня креатинкиназы), артралгия, миопатия, рабдомиолиз (включая острую почечную недостаточность).

Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: сахарный диабет, гипогликемия, гипергликемия.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы, липазы, ACT, АЛТ. щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.

Прочие: алопеция, анафилактоидные реакции, астения, озноб/лихорадка, боль, нарушение перераспределения/накопления жировой клетчатки.

Побочные эффекты при комбинированной терапии

При одновременном применении диданозина и препарата со сходным профилем токсичности (ставудина и/или гидроксикарбамида) такие побочные эффекты, как панкреатит, гепатотоксичность (в том числе фатальные), а также тяжёлая периферическая невропатия отмечаются чаще, чем в отсутствие таких режимов лечения.

Антидота при передозировке диданозина нет.

Основные проявления при передозировке препарата: панкреатит, периферическая нейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушения функции печени.

Лечение: симптоматическое, необходим контроль за основными жизненно-важными функциями.

Диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и очень мало гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодилиза продолжительностью 3–4 часа удаляется приблизительно 25–30 % диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.

При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.

Аллопуринол. Риск развития панкреатита может возрастать пропорционально увеличению концентрации диданозина. вызванному совместным применением диданозина и аллопуринола. В связи с этим противопоказано совместное применение аллопуринола и диданозина.

Метадон. При одновременном применении диданозина и метадона наблюдается уменьшение значения AUC диданозина. При необходимости одновременного применения препаратов рекомендуется использовать диданозин в капсулах. Пациенты должны тщательно обследоваться на предмет адекватности клинического ответа, включая контроль изменений в уровне РНК ВИЧ. Ввиду значительного снижения концентрации диданозина при совместном приёме метадона и диданозина в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приёма внутрь, данная комбинация не рекомендуется для применения.

Тенофовира дизопроксила фумарат. При совместном применении наблюдается повышение концентрации диданозина в плазме, поэтому дозу диданозина в капсулах необходимо корректировать:

• для взрослых с массой тела не менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин — 250 мг 1 раз в день одновременно с лёгкой пищей (не более 400 ккал или с содержанием жира не более 20 %) или натощак;
• для взрослых с массой тела менее 60 кг и клиренсом креатинина менее 60 мл/мин — 200 мг 1 раз в день. В этом случае следует назначать диданозин в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приёма внутрь.

Повышенная концентрация диданозина при совместном приёме с тенофовира дизопроксила фумаратом может стать причиной развития или усилить диданозин-зависимые побочные эффекты, включая панкреатит, симптоматическую гиперлактатемию/лактоацидоз и периферическую нейропатию. Ввиду этого совместный приём диданозина и тенофовира дизопроксила фумарата должен осуществляться с осторожностью, и пациенты должны контролироваться на предмет клинического ответа и развития диданозин-зависимых побочных эффектов. Приём диданозина должен быть приостановлен в случае развития у пациента симптомов панкреатита, симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза. Также у пациентов, принимавших диданозин в дозе 400 мг в день и тенофовира дизопроксила фумарат, наблюдалось снижение числа CD4 лимфоцитов.

При отсутствии подходящей альтернативы ганцикловиру рекомендуется применять его с осторожностью при одновременном назначении с диданозином в капсулах. Необходимо контролировать появление токсических эффектов, связанных с диданозином. ввиду повышения его концентрации при совместном применении с ганцикловиром.

Рибавирин может увеличивать внутриклеточное содержание трифосфата диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печёночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза. В связи с этим противопоказано совместное применение диданозина и рибавирина.

Лекарственные препараты, обладающие нейротоксическим действием

При совместном применении с диданозином следует соблюдать осторожность ввиду повышения риска развития нейропатии.

Лекарственные препараты, обладающие панкреотоксическим действием

При совместном применении с диданозином следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития панкреатита. Если применение таких препаратов необходимо, применение диданозина следует приостановить.

Нелфинавир. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров нелфинавира при приёме через 1 час после приёма диданозина в капсулах.

Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на лечение не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vivo между результатами измерений вирусной активности (например, методами определения полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания.

Детям до 3 лет и массой тела до 25 кг следует применять диданозин в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приёма внутрь.

Нуклеозидные аналоги (в том числе диданозин, ставудин, зидовудин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжёлыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.

Ввиду потенциального риска развития тяжёлых и/или жизнеутрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушенной функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.

Нарушения зрения

Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как изменённое восприятие цвета или расплывчатое видение предметов.

Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 месяцев или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки отношения польза/риск.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в том числе у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжёлые и потенциально опасные для жизни, возрастает. Наблюдение за состоянием таких пациентов должно проводиться в соответствии со стандартной практикой.

В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.

Гепатотоксичность и печёночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены в постмаркетинговых исследованиях у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначается соответствующая терапия.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Липоатрофия

Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина, может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Пациенты должны часто контролироваться на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.

Вес тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела — нет доказательств такой зависимости. Необходимо руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции касательно обмена должны контролироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Панкреатит

Панкреатит является тяжёлым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта.

Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы препарата, а также у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.

При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.

Лактоацидоз/ Тяжёлая форма стеатоза с гепатомегалией

Лактоацидоз/Тяжёлая форма стеатоза с гепатомегалией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин.

Ожирение и длительный приём нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта.

У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приёме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами.

Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.

При появлении клинически подтверждённых симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичиости или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности «печёночных» трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение препаратом следует приостановить.

При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина (повышение 3–4 степени: в 5 раз выше нормы для «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для билирубина) лечение следует прекратить.

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени

В постмаркетинговых исследованиях были отмечены случаи портальной гипертензии, несвязанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам.

Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приёмом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтверждённым вирусным гепатитом.

Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином.

Общие признаки развития портальной гипертензии включали: повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия.

Пациенты, принимающие диданозин, должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопения и спленомегалия) во время плановых визитов к врачу. Соответствующие лабораторные исследования, включающие исследование активности ферментов печени, концентраций билирубина, альбумина в сыворотке, развёрнутый анализ крови, международное нормализованное отношение (МНО) и ультрасонография, должны быть назначены таким пациентам.

Приём диданозина должен быть прекращён при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.

Периферическая нейропaтия

Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином.

Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудочного сока. В капсулах диданозин содержится в виде гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, вследствие чего всасываемость диданозина в кишечнике повышается.

Всасываемость диданозина независимо от лекарственной формы в присутствии пищи снижается в среднем на 50 %.

При назначении препарата больным, находящимся на диете с ограничением потребления соли, следует учитывать, что в 100 г содержимого капсул содержится не менее 0,424 мг натрия.

Не содержит сахарозу, поэтому ограничений для применения препарата больных сахарным диабетом нет.

Специальных исследований, изучающих влияние диданозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводилось.

Капсулы кишечнорастворимые, 125 мг, 250 мг и 400 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противовирусное [ВИЧ] средство

• АТХ

  J05AF02

• Действующее вещество

  Диданозин