Зидовудин

Зидовудин — противовирусный препарат, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, аналог тимидина, избирательно нарушает синтез и подавляет репликацию вирусной ДНК. Обладает высокой ингибирующей активностью в отношении ретровирусов, включая ВИЧ (вирус иммунодефицита человека).

Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную), при участии соответственно клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатного соединения. Зидовудина трифосфат также является субстратом для действия реверсивной транскриптазы вируса; опосредует образование вирусной ДНК на матрице вирусной РНК.

Имеет структурное сходство с тимидинтрифосфатом, конкурирует с ним за встраивание в растущие цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию вирусной ДНК. Увеличивает количество T4 клеток, повышает способность организма к сопротивляемости инфекции. Способность ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100–300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.

Зидовудин активен в отношении вируса гепатита B и вируса Эпштейна-Барр in vitro, однако при использовании в качестве монотерапии у больных гепатитом B и СПИДом он незначительно подавляет репликацию вируса гепатита B.

Обнаружено, что низкие концентрации зидовудина in vitro ингибируют также многие штаммы Enterobacteriaceae, включая штаммы разных видов Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter и Citrobacter, а также Escherichia coli (при этом у бактерий быстро развивается устойчивость к зидовудину). Активность in vitro в отношении Pseudomonas aeruginosa не установлена. В очень высоких концентрациях (1,9 мкг/мл (7 мкмоль/л)) подавляет Giardia lamblia, хотя в отношении других простейших активность отсутствует.

Абсорбция

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет 63 %. Приём с жирной пищей снижает скорость и степень всасывания. Максимальная плазменная концентрация (C_max) после приёма внутрь достигается через 0,5–1,5 часа. При назначении внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация в плазме составляет 2 мкг/мл.

Распределение

Связь с белками плазмы относительно низкая (34–38 %). Объём распределения 1,6 л/кг. Проникает в большинство тканей и жидкостей организма, через плаценту, гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет 15–64 % от концентрации в плазме.

У детей концентрация в спинномозговой жидкости — 24 % от содержания в плазме. Определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Обнаруживается в грудном молоке. Накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3–20,4 раза, но не влияет на выделение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путём.

Биотрансформация

Метаболизм происходит в печени. Основным конечным метаболитом является 5'-глюкуронид зидовудина, который не обладает противовирусной активностью, определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50–80 % от дозы препарата, которая выводится почками.

Элиминация

Средний период полувыведения из клеток — 3,3 часа, из сыворотки крови у взрослых — около 1 часа (0,8–1,2 часа). Около 20 % зидовудина экскретируется в неизменённом виде через почки, около 75 % — метаболизируется с образованием глюкоронидов и последующим выведением через почки. Системный клиренс — 1–2,2 л/ч/кг, почечный клиренс — 0,29–0,39 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение значительной части препарата с помощью канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети

У детей старше 5–6 месяцев фармакокинетические параметры сходны с таковыми у взрослых.

Беременность

Фармакокинетические параметры зидовудина у беременных женщин не изменяются, признаков кумуляции зидовудина не отмечается. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Пожилой возраст

Данные о фармакокинетике зидовудина у пожилых пациентов ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50 %. У лиц с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 16–18 мл/мин) период полувыведения — 1,4 часа. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита, однако признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выделение зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

При хронической печёночной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия (требует корректировки дозы).

ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 месяцев):

• первичные проявления (стадия 2Б, 2В по классификации В.И. Покровского) при снижении содержания CD4 лимфоцитов ниже 400–500/мкл;
• стадия инкубации (стадия 1);
• стадия вторичных заболеваний (3А, 3Б, 3В);
• стадия острой инфекции (2А);
• дети без симптомов болезни, имеющие значительное снижение иммунного статуса;

Профилактика профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязнённым ВИЧ материалом, и трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

• Повышенная чувствительность к зидовудину;
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75–10⁹/л или 750/мкл);
• анемия (Hb ниже 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
• одновременный приём со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина;
• дети с массой тела менее 30 кг;
• грудное вскармливание.

• Угнетение костномозгового кроветворения;
• дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты;
• печёночная недостаточность.

Применение при беременности

Зидовудин проникает через плаценту. Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорождённых и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальный периоды. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

Применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорождённых приводит к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23 % в группе плацебо по сравнению с 8 % в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приёма внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорождённые получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорождённым, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапия зидовудином при приёме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19 % в группе плацебо по сравнению с 9 % в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудным молоком своих детей.

Отдалённые последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако, беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

Применение в период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребёнку. Так как зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии зидовудина на детородную функцию женщин. У мужчин приём зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Устанавливается индивидуально и зависит от стадии заболевания, степени сохранности резервов костного мозга, массы тела больного, реакции на лечение и лекарственной формы.

Для приёма внутрь взрослым — 500–600 мг в сутки, кратность приёма — 2–5 раз в сутки; детям в возрасте от 3 месяцев до 12 лет — 360–720 мг/м²/сут в 4 приёма.

Внутривенно взрослым — по 1–2 мг/кг каждые 4 часа; детям — по 120 мг/м² каждые 6 часов.

Со стороны органов кроветворения

Миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, повышение концентрации билирубина и активности «печёночных» ферментов, панкреатит.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги; чувство тревоги, депрессия, спутанность сознания, мания.

Со стороны органов чувств

Макулярный отёк, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы

Одышка, кашель, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиомиопатия, обморок.

Со стороны мочевыделительной системы

Учащённое или затруднённое мочеиспускание, гиперкреатининемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ

Молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии и анорексии, гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы.

Со стороны кожных покровов

Пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсических эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отёк, васкулит, анафилактические реакции.

Прочие

Недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, повышение активности сывороточной амилазы, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием зидовудина.

Симптомы

Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко — изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.

Лечение

Симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита — глюкуронида.

Парацетамол увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).

Ингибиторы микросомального окисления в печени (в том числе ацетилсалициловая кислота, морфин, кодеин, индометацин, вальпроевая кислота, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, инозин пранобекс) повышают концентрацию зидовудина в плазме.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксичным и миелосупрессивным действием (дапсон, пентамидин, пириметамин, амфотерицин B, флуцитозин, ганцикловир, винкристин, винбластин, интерферон альфа, доксорубицин, ко-тримоксазол), увеличивают риск токсического действия зидовудина.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

Ламивудин умеренно повышает максимальную концентрацию зидовудина (на 28 %), но не изменяет общую экспозицию (AUC). Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Пробенецид и другие ингибиторы канальцевой секреции удлиняют период полувыведения зидовудина.

При совместном применении с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола.

Рибавирин подавляет фосфорилирование зидовудина до трифосфата (не рекомендуется применять одновременно).

Зидовудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина (не рекомендуется одновременный приём).

Рифампицин снижает концентрацию зидовудина в плазме, что может приводить к снижению эффективности последнего (не рекомендуется применять одновременно). Абсорбция зидовудина снижается при одновременном приёме с таблетками кларитромицина в связи с этим рекомендуется принимать препараты с интервалом в два часа.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Во время лечения проводят контроль периферической крови: 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем — 1 раз в месяц.

Гематологические изменения появляются через 4–6 недель от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются при применении в высоких дозах — 1 500 мг/сут у больных со снижением содержания T-хелперов (T4), с запущенной ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), нейтропенией, анемией, дефицитом витамина B₁₂).

При снижении гемоглобина более чем на 25 % или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50 % по сравнению с исходным анализом крови проводят чаще.

При одновременном назначении зидовудина и любого из препаратов, обладающих нефро- или миелотоксическим действием, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели.

У больных, получающих препарат, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под наблюдением врачей.

Антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь (необходимо предпринимать соответствующие меры безопасности).

Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с зидовудином препаратов безрецептурного отпуска без предварительной консультации с лечащим врачом.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы.

• АТХ

  J05AF01

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)