НУБЕКА^®

Механизм действия

Даролутамид является нестероидным антагонистом андрогеновых рецепторов с гибкой полярно-замещённой пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР).

Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию.

На моделях in vivo была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объёма опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов, получавших даролутамид в клиническом исследовании ARAMIS, отмечалась статистически значимая более высокая частота ответа уровня простатического специфического антигена (ПСА) (определявшегося как снижение на >50 % от исходного значения) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (83,6 % против 7,6 %; различие 76 %, p < 0,000001).

В клиническом исследовании III фазы ARAMIS в подгруппе, включающей 500 пациентов, не отмечалось удлинение среднего интервала QTcF (то есть больше, чем на 10 мс) после применения даролутамида по 600 мг перорально два раза в сутки по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ)

Эффективность и безопасность препарата НУБЕКА^® оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования III фазы (ARAMIS), включавшего пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с временем удвоения ПСА ≤10 месяцев.

Всего 1509 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получающие даролутамид по 600 мг (2 табл, по 300 мг.) перорально два раза в сутки (n = 955) и плацебо (n = 554) соответственно.

Параллельно все пациенты получали аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или им проводилась билатеральная орхиэктомия. В исследование включались пациенты с наличием тазовых лимфоузлов <2 см ниже бифуркации аорты. Наличие или отсутствие метастазов оценивалось при помощи независимого централизованного радиологического обследования. Рандомизация была стратифицирована по времени удвоения ПСА (<6 месяцев или >6 месяцев) и в зависимости от проведения таргетной терапии остеопротекторами в момент включения в исследование.

Пациенты, получающие лечение, были распределены по группам по демографическим показателям и характеристикам заболевания. Средний возраст пациентов составил 74 года (от 48 до 95 лет), при этом 9 % пациентов были в возрасте 85 лет или старше. 79 % пациентов принадлежали к европеоидной расе, 13 % — к азиатской расе и 3 % — к негроидной расе. У большинства пациентов (73 %) оценка по шкале Глисона на момент постановки диагноза равнялась 7 или более. Медиана времени удвоения ПСА была 4,5 месяца. 9 % пациентов была проведена предшествующая орхиэктомия, 25 % пациентов — предшествующая простатэктомия, и 50 % пациентов перенесли по крайней мере один сеанс лучевой терапии. 76 % пациентов ранее получали терапию более, чем одним антигормональным препаратом.

Большинство пациентов (69 %) в момент включения в исследование имели показатель EGOC PS равный 0.

Пациенты продолжали получать терапию препаратом НУБЕКА^® до выявления прогрессирования заболевания, выявления недопустимого уровня токсичности или выбывания из исследования. Экспертную оценку прогрессирования заболевания проводили заслепленно, централизованно, посредством визуализационных методов диагностики (КТ, МРТ, сцинтиграфия костей с Тс99т).

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без метастазирования (ВБМ). Вторичными конечными точками являлись общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования болевого синдрома, время до начала первой цитотоксической терапии рака предстательной железы и время до появления первого симптоматического события со стороны костной системы. Симптоматические события со стороны костной системы определялись как появление одного из следующих случаев: дистанционная лучевая терапия с целью облегчения костной симптоматики, новый симптоматический патологический перелом, компрессия спинного мозга или ортопедическое хирургическое вмешательство, связанное с наличием опухоли.

Терапия препаратом НУБЕКА^® привела к статистически значимому увеличению продолжительности ВБМ по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,413, p < 0,000001).

Результаты анализа исследования ARAMIS приведены в таблице 1.

Результаты анализа выживаемости без метастазирования (ВБМ) были сопоставимы во всех подгруппах пациентов независимо от времени удвоения ПСА, предшествующей таргетной терапии остеопротекторами или локализации заболевания. Дополнительные подгруппы с сопоставимыми результатами анализа ВБМ были определены исходя из уровня ПСА, оценки по шкале Глисона на момент постановки диагноза, возраста, географического региона, исходного показателя общесоматического статуса (PS) по EGOC и количества предшествующих курсов гормональной терапии.

В группе, получающей терапию препаратом НУБЕКА^®, наблюдалась положительная тенденция по показателю общей выживаемости по сравнению с группой плацебо (результаты промежуточного анализа показали, что медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп: ОР 0,706, p = 0,045210). Также в группе препарата НУБЕКА^® было достигнуто увеличение времени до прогрессирования болевого синдрома (медиана 40,3 мес. относительно 18,4 мес., ОР 0,413, p < 0,000001) по сравнению с плацебо. На момент проведения первичных анализов не было финальных данных в отношении времени до начала первой цитотоксической химиотерапии (отношение рисков 0,433, p < 0,000001) и первого симптоматического события со стороны костной системы (отношение рисков 0,428, р = 0,011262).

ДИ — доверительный интервал;

а — отношение рисков <1 в пользу препарата НУБЕКА®;

б — поскольку значение p для параметра общей выживаемости на момент промежуточного анализа не достигло исходно заданного порога статистической значимости, формальная проверка статистической значимости для других трёх вторичных конечных точек не проводилась;

с — оценка выраженности болевого синдрома проводилась на основании опросников, заполненных пациентами;

НД — не достигнуто.

Также на терапии препаратом НУБЕКА^® по сравнению с группой плацебо отмечалось увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП, медиана 36,8 относительно 14,8 месяцев, отношение рисков 0,380, p < 0,000001) и времени до прогрессирования уровня ПСА (медиана 33,2 относительно 7,3 месяцев, отношение рисков 0,130, p < 0,000001).

Общая информация

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений pH и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Наибольшее значение пикового уровня даролутамида в плазме составляет 4,79 мг/л (коэффициент изменчивости 30,9 %) и достигается приблизительно через 4 часа после пероральной дозы даролутамида 600 мг (2 таблетки по 300 мг). Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1:9 в плазме на основании данных AUC_(0-12) в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2–5 дней после перорального приёма даролутамида два раза в сутки одновременно с приёмом пищи.

Абсолютная биодоступность таблетки препарата НУБЕКА^®, содержащей 300 мг даролутамида, при пероральном приёме натощак составляет приблизительно 30 % по сравнению с внутривенной инъекцией даролутамида. При приёме даролутамида одновременно с приёмом пищи биодоступность увеличивалась в 2,0–2,5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида — кетодаролутамида.

Распределение

После внутривенного введения кажущийся объём распределения даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве.

Даролутамид связывается с белками плазмы крови равномерно и умеренно (92 %), различия между двумя диастереомерами не выявлено, тогда как связь с белками плазмы его основного метаболита кето-даролутамида высокая и составляет 99,8 %.

Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер в клинических исследованиях не изучалось. Тем не менее, концентрация даролутамида в головном мозге на основании значения AUC_(0–24) является очень низкой и составляет 4,5 % от уровня концентрации в плазме крови у крыс после однократного введения и 1,9–3,9 % у мышей после повторного введения. Это указывает на низкую степень проникновения даролутамида через гематоэнцефалический барьер у крыс и мышей, а также на низкую вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповреждённый гематоэнцефалический барьер у человека.

Метаболизм

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кето-даролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.

После однократного перорального приёма раствора, содержащего 300 мг ¹⁴C-даролутамида, основным метаболитом являлся кето-даролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кето-даролутамида в плазме приходилось 87,4 % радиоактивного углерода ¹⁴C, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.

В основном даролутамид метаболизируется путём окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путём прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1A9 и UGT1A1. Также было установлено, что редукция кето-даролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами AKR1C.

Выведение

Период полувыведения даролутамида и его метаболита кето-даролутамида из плазмы составляет около 20 часов. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 часов по сравнению с эффективным периодом полувыведения диастереомера (S,S)-даролутамид, равного 22 часам.

Клиренс даролутамида после внутривенного введения был равен 116 мл/мин (КП: 39,7 %).

Всего 63,4 % веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7 % в неизменном виде), 32,4 % — через кишечник. Более 95 % полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

Линейность/нелинейность

После однократного приёма даролутамида в дозе от 100 мг до 700 мг в равновесном состоянии концентрации двух его диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида линейно возрастают практически пропорционально дозе. Насыщенная абсорбция при приёме даролутамида в дозе 900 мг два раза в сутки не приводила к дальнейшему возрастанию его концентрации.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата НУБЕКА^® не изучались у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 48–95 лет не наблюдалось значимых различий в фармакокинетике даролутамида.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов со средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности средняя максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) даролутамида были повышены в 1,5 и в 1,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные о применении даролутамида у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) отмечалось повышение C_max и AUC в 2,5 и 1,6 раза по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с лёгкой и средней степенью нарушения функции почек (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²) указывают на увеличение концентраций C_max и AUC в 1,1 и 1,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика даролутамида у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²), не изучена.

Этническая принадлежность

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах даролутамида у пациентов европеоидной, японской, азиатской (за исключением японской), негроидной или афроамериканской этнической принадлежности.