Окскарбазепин

Окскарбазепин — противоэпилептическое средство, точный механизм действия и его активного метаболита 10-моногидроксипроизводного (МГП) неизвестен. Окскарбазепин и МГП блокируют потенциал-зависимые Na⁺-каналы, что приводит к стабилизации мембран перевозбуждённых нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Повышенная проводимость K⁺ и модуляция Ca²⁺-каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны, также участвуют в противоэпилептическом действии препарата.

Абсорбция

Полностью всасывается после перорального приёма. Быстро метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита — МГП. Приём пищи не влияет на скорость и полноту всасывания. Связь с белками МГП — 40 % (в основном с альбумином). В терапевтическом диапазоне доз степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с α₁-кислым гликопротеином.

Распределения

Объём распределения МГП — 49 л. Максимальная плазменная концентрация (C_max) активного метаболита — 34 мкмоль/л, TC_max — 4,5 часа (3–13 часов) после однократного приёма в дозе 600 мг. В плазме крови определяется только 2 % окскарбазепина, 70 % МГП, а остальная часть — вторичные метаболиты, которые быстро выводятся из плазмы крови. C_ss МГП в плазме крови достигаются на 2–3 сутки при приёме окскарбазепина 2 раза в сутки. Фармакокинетические параметры равновесного состояния линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300–2400 мг.

Биотрансформация

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до фармакологически активного метаболита МГП, который подвергается дальнейшему глюкуронированию. Около 4 % дозы гидроксилируется с образованием неактивного метаболита — 10,11-дигидроксипроизводное (ДГП).

Выведения

Период полувыведения (T_½) — 1,3–2,3 часа. T_½ МГП — 9,3 ± 1,8 часа. Выводится преимущественно почками (95 %) в виде метаболитов, 1 % выводится в неизменённом виде. Около 80 % выводимых метаболитов составляет МГП, из них 49 % — глюкурониды и 27 % — неизменённый МГП. ДГП выводится в неизменённом виде (около 3 %), конъюгаты окскарбазепина составляют 13 %. Около 4 % дозы выводится через кишечник. Незначительно выраженная и умеренная печёночная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика при тяжёлой печёночной недостаточности не изучалась. Имеется линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин после однократного приёма 300 мг окскарбазепина T_½ МГП увеличивается до 19 часов, AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — в 2 раза. После приёма однократной дозы 5–15 мг/кг массы тела, скорректированные по дозе, AUC для МГП на 30 % ниже у детей в возрасте от 2 до 5 лет по сравнению с детьми от 6 до 12 лет. У детей с нормальной функцией почек почечный клиренс МГП выше, чем у взрослых, и T_½ уменьшается на 10–50 % (до 5–9 часов) по сравнению со взрослыми. После приёма однократной (300 мг) или многократной (600 мг/сут) дозы у пациентов в возрасте 60–82 лет C_max и AUC для МГП на 30–60 % выше, что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

Монотерапия (в качестве препарата первого выбора), а также в составе комбинированной терапии: простые и сложные парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания), в том числе со вторичной генерализацией; генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы.

Повышенная чувствительность, период лактации.

Гиперчувствительность к карбамазепину в анамнезе (в 25–30 % могут развиваться перекрёстные аллергические реакции на окскарбазепин), беременность, возраст до 3 лет при применении препарата в форме таблеток; возраст до 1 месяца при применении препарата в форме суспензии для приёма внутрь.

Применение при беременности

Опыт применения при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приёма окскарбазепина при беременности с развитием врождённых дефектов (например, волчьей пасти).

В экспериментальных исследованиях при применении окскарбазепина в токсичных дозах отмечалось увеличение эмбриональной смертности, замедление и нарушение развития и роста плода. Если пациентка планирует забеременеть или забеременела во время применения окскарбазепина, а также при возникновении вопроса о применении окскарбазепина при беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск для плода, особенно в Ⅰ триместре беременности.

При беременности следует применять окскарбазепин в минимальной эффективной дозе.

При достаточной клинической эффективности у женщин детородного возраста окскарбазепин следует применять в качестве монотерапии.

При беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.

Известно, что при беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный приём препаратов фолиевой кислоты.

При применении при беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме беременной, могут приводить к постепенному снижению концентрации активного метаболита в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания необходимо регулярно оценивать клинический эффект окскарбазепина и определять концентрацию метаболита в плазме крови. Определение концентрации МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если при беременности дозу окскарбазепина повышали.

Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов при беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорождённых. В качестве меры предосторожности рекомендуется назначение витамина K₁ в последние несколько недель беременности, а также новорождённым, матери которых получали окскарбазепин.

Применение в период грудного вскармливания

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорождённых окскарбазепина и МГП, поступивших с молоком матери, неизвестно, не следует применять окскарбазепин в период грудного вскармливания.

Внутрь, независимо от приёма пищи, с небольшим количеством жидкости. Суспензия может приниматься в неразведённом виде прямо из шприца или разбавляться небольшим количеством воды.

В случае монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами курс лечения начинается с клинически эффективной дозы, разделённой на 2 приёма. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. При замене другого противоэпилептического средства на окскарбазепин в начале приёма окскарбазепина следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При использовании окскарбазепина в качестве дополнительной терапии в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических средств и/или более медленное повышение дозы окскарбазепина.

Монотерапия: начальная доза для взрослых — 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённых на 2 приёма. Адекватный терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600–2 400 мг в сутки. Доза может постепенно увеличиваться с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут до достижения желаемого терапевтического ответа. В стационарных условиях возможно быстрое повышение дозы до 2 400 мг в сутки в течение 48 часов.

В составе комбинированной терапии: начальная доза для взрослых — 600 мг в сутки (8–10 мг/кг массы тела в сутки), разделённых на 2 приёма. Адекватный терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600–2 400 мг в сутки. При наличии клинических показаний доза может постепенно увеличиваться не более чем на 600 мг/сут с недельными интервалами до достижения желаемого терапевтического ответа. Существует ограниченный опыт применения суточных доз до 4 200 мг.

Рекомендуемая начальная доза для детей старше 2 лет — 8–10 мг/кг массы тела в сутки, разделённая на 2 приёма как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. В комбинации с другими противоэпилептическими препаратами адекватный терапевтический эффект наблюдается при поддерживающей дозе 30 мг/кг массы тела в сутки. Для достижения желаемого терапевтического ответа возможно постепенное повышение дозы на 10 мг/кг/сут в неделю до максимальной суточной дозы 46 мг/кг массы тела.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с незначительно выраженной и умеренной печёночной недостаточностью.

При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза — 300 мг/сут, которую медленно повышают до достижения желаемого терапевтического ответа.

Очень часто — более 10 %, часто — 1–10 %, иногда — 0,1–1 %, редко — 0,01–0,1 %, очень редко — менее 0,01 %.

Наиболее часто: у взрослых — сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более чем у 10 %), у детей (от 1 месяца до 4 лет) — сонливость (11 %), часто — атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости, нистагм, тремор, снижение аппетита, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль, сонливость; часто — астения, повышенная утомляемость, возбуждение, амнезия, ажитация, апатия, атаксия, нарушение концентрации внимания, дезориентация, депрессия, эмоциональная лабильность, нистагм, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко — аритмия, AV блокада.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота; часто — запор, абдоминальные боли, диарея; иногда — повышение активности «печёночных» трансаминаз и/или щелочной фосфатазы (ЩФ), очень редко — панкреатит и/или повышение активности липазы и/или амилазы.

Со стороны органов кроветворения

Иногда — лейкопения, очень редко — тромбоцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения.

Со стороны водно-электролитного обмена

Часто — бессимптомная гипонатриемия; очень редко — клинически проявляющаяся гипонатриемия (судороги, спутанность сознания, энцефалопатия, затуманивание зрения, тошнота, рвота).

Со стороны кожных покровов

Часто — угри, алопеция, сыпь; иногда — крапивница, очень редко — мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла, системная красная волчанка.

Со стороны органов чувств

Очень часто — диплопия; часто — нечёткость зрительного восприятия, головокружение.

Аллергические реакции

Очень редко — полиорганные нарушения, в том числе с лихорадкой и сыпью: поражение кровеносной и лимфатической системы (эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия), мышц и суставов (миалгия, отёки в области суставов, артралгия), нервной системы (энцефалопатия), почек (протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), лёгких (одышка, отёк лёгких, бронхоспазм, интерстициальное воспаление), изменение активности печёночных ферментов, ангионевротический отёк.

Прочие

Очень редко — клинически значимая гипонатриемия (Na⁺ — более 125 ммоль/л), как правило, в течение первых 3 месяцев терапии (у некоторых пациентов — более чем через 1 год).

Симптомы

Сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гипокинезия, гипонатриемия, атаксия, нистагм.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Промывание желудка и приём активированного угля для уменьшения абсорбции (в случае недавнего приёма препарата). Специфического антидота нет.

Окскарбазепин и МГП — ингибиторы цитохрома CYP2C19. Одновременное назначение высоких доз окскарбазепина и препаратов, метаболизирующихся CYP2C19 (фенобарбитал, фенитоин), может привести к взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы лекарственных средств — субстратов CYP2C19. Окскарбазепин и МГП слабо или совсем не взаимодействуют с CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D9, CYP2E1, CYP4A4 и CYP4C11.

Окскарбазепин и МГП — индукторы цитохромов CYP3A4 и CYP3A5, участвующих в метаболизме дигидропиридиновых производных БМКК, пероральных контрацептивов и противоэпилептических средств (в том числе карбамазепина). Одновременное назначение окскарбазепина и субстратов CYP3A4 и CYP3A5 может снижать концентрацию последних в плазме крови.

In vitro МГП — слабый индуктор UDP-глюкуронилтрансферазы и, следовательно, маловероятно, что in vivo способен влиять на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов (в том числе вальпроевая кислота и ламотриджин), однако, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся системой CYP3A4 или UDP-глюкуронилтрансферазы. В случае необходимости отмены окскарбазепина дозы этих препаратов должны быть адекватно уменьшены.

In vivo концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40 % при одновременном назначении дозы окскарбазепина 1 200 мг/сут и выше, поэтому может потребоваться уменьшение дозы фенитоина. В то же время фенитоин может снижать концентрацию окскарбазепина на 29–35 %.

Окскарбазепин повышает концентрацию фенобарбитала на 15 % при одновременном назначении. В свою очередь фенобарбитал может снижать концентрацию окскарбазепина на 30–31 %.

Окскарбазепин может снижать концентрацию карбамазепина на 22 %; в то же время карбамазепин может снижать концентрацию окскарбазепина на 40 %.

Клобазам и фелбамат не влияют на концентрацию окскарбазепина. Влияние окскарбазепина на концентрацию этих препаратов не изучалось.

Вальпроевая кислота может снижать концентрацию окскарбазепина на 18 %.

Одновременное назначение мощных индукторов P450 (в том числе карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала) уменьшает концентрации МГП в плазме крови (на 29–40 %). Не выявлено явлений аутоиндукции.

Уменьшает AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 48–52 и 35–52 % соответственно. Нет данных для др. пероральных или имплантируемых контрацептивов. Тем не менее одновременное назначение окскарбазепина и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних.

Уменьшает AUC фелодипина на 28 %, однако, концентрация в плазме крови остаётся в пределах терапевтического диапазона.

Усиливает седативный эффект этанола.

Верапамил может уменьшать концентрацию МГП на 20 % (клинически незначимо).

Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП. Не отмечено каких-либо взаимодействий с варфарином при однократном или курсовом приёме окскарбазепина.

Аллергические реакции могут развиваться у пациентов без гиперчувствительности к карбамазепину в анамнезе. В случае развития аллергических реакций препарат должен быть немедленно отменен.

Гипонатриемия (сывороточная концентрация Na⁺ ниже 125 ммоль/л) обычно клинически не проявляется и не требует коррекции режима дозирования, наблюдается у 2,7 % пациентов. Концентрация Na⁺ нормализуется при отмене (уменьшении дозы) окскарбазепина или ограничении приёма жидкости. У пациентов с нарушениями функции почек, связанными с гипонатриемией, или при одновременной терапии с диуретиками, лекарственными средствами, влияющими на секрецию АДГ, до начала терапии окскарбазепином следует определять концентрацию Na⁺ в плазме крови, и через 2 недели после начала терапии, а далее ежемесячно или по мере необходимости. При необходимости одновременного назначения салуретиков и других препаратов, вызывающих гипонатриемию, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии, следует определить сывороточную концентрацию Na⁺.

В период лечения необходимо осуществлять контроль массы тела у пациентов с хронической сердечной недостаточностью для своевременного выявления задержки жидкости. В случае задержки жидкости или прогрессирования симптомов хронической сердечной недостаточности следует определить сывороточную концентрацию Na⁺. В случае гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости.

В период лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами с нарушением ритма и проводимости в анамнезе.

При подозрении на развитие гепатита в период лечения препарат должен быть отменен.

Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы, должны быть предупреждены, что одновременное назначение препарата может снижать их эффективность, поэтому рекомендуется дополнительное использование негормональных методов контрацепции.

Опыт применения препарата в период беременности ограничен. Известны отдельные сообщения о возможной связи между приёмом препарата и врождёнными уродствами (в том числе расщепление нёба). Необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные её осложнения, особенно в Ⅰ триместре беременности при необходимости назначении в период беременности. Следует использовать минимальные эффективные дозы. У женщин детородного возраста препарат рекомендуется использовать в качестве монотерапии. Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости антенатальной диагностики.

Противоэпилептические средства могут усиливать дефицит фолиевой кислоты во время беременности (одна из возможных причин нарушений развития плода), поэтому в период лечения рекомендуется дополнительный приём фолиевой кислоты.

Применение противоэпилептических средств во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорождённых, поэтому рекомендуется назначение витамина K в последние недели беременности и новорождённому.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер и выводятся в грудное молоко. В период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Препарат следует отменять постепенно (риск увеличения частоты эпилептических приступов).

В период лечения окскарбазепином необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N03AF02

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Код МКБ 10

  G40 Эпилепсия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)