Справочник лекарств

    Рибомустин

    Ribomustine

    Лекарственная форма

    порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

    Состав

    1 флакон содержит:

    активное вещество: бендамустина гидрохлорид 25 мг/100 мг

    вспомогательные вещества: маннитол 30,0 мг/120,0 мг

    Описание

    Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

    Фармакологическое действие

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрёстных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и её синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

    Антинеопластический эффект бендамустина был подтверждён в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак лёгкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрёстную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

    Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрёстная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрёстной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

    Фармакокинетика

    После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T½β) составляет 28,3 мин. Объём распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объём распределения

    составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном Кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95 %), главным образом, с альбумином.

    Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

    Метаболизм

    Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путём выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома P450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP ЗА4.

    Элиминация и экскреция

    Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введённой дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

    Количества экскретируемого с почками неизменённого бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окислённый метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

    Фармакокинетика у различных групп пациентов

    Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении максимальной концентрации (Сmax), времени достижения максимальной концентрации (t max), площади под кривой «концентрация–время» (AUC), периода полувыведения (T½β), объёма распределения и выведения.

    Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, tmах, АUС, T½β, объёма распределения и выведения.

    Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

    Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

    Показания

    • Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).
    • Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.
    • Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.

    Противопоказания

    - Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

    - Беременность и лактация;

    - Умеренная и выраженная печёночная недостаточность;

    - Желтуха;

    - Количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл;

    - Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

    - Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

    - Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

    С осторожностью

    При лёгкой печёночной недостаточности, при нарушениях функции почек.

    Пациенты с наличием в анамнезе серьёзных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водноэлектролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.

    Способ применения и дозы

    При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
    Рибомустин предназначен для внутривенного (в/в) введения.
    Хронический лимфоцитарный лейкоз
    Монотерапия: Рибомустин 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).
    В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности > 2 степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов > 1000/мкл и количества тромбоцитов > 75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до > 1 степени.
    Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.
    Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.
    Неходжкинская лимфома
    Монотерапия: Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21 дневного цикла (до 8 циклов)
    Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.
    Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует
    снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.
    Комбинированная терапия: Рибомустин 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни, винкристин внутривенно в 1 день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21 дневного цикла.
    Множественная миелома
    Рибомустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.
    Применение у пациентов с нарушением функции печени
    На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в
    сыворотке крови <1,2 мг/дл). При лёгкой степени печёночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2.5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного
    билирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжёлой печёночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя.
    Применение у пациентов с нарушением функции почек
    На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина>10 мл/мин.
    Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
    Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
    Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
    Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5–10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.
    С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.
    Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

    Побочные эффекты

    При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

    Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто: от > 1/100 до <1/10, нечасто: от > 1/1000 до <1/100, редко: от > 1/10 000 до <1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

    Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз.

    Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — аритмия, тахикардия, снижение артериального давления; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-лёгочная недостаточность, флебит.

    Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз лёгких, первичная атипичная пневмония.

    Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

    Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулёзная сыпь.

    Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

    Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок.

    Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.

    Местные реакиии: часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей.

    Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отёки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.

    Передозировка

    При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

    Взаимодействие

    Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил- бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

    Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

    Особые указания

    Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

    На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности «печёночных» ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление — через 3-5 недель.

    При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

    В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

    Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надёжные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

    Исследования воздействия препарата рибомустин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.
    Однако, во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая нейропатия, сонливость. Пациенты, в случае, если у них отмечаются подобные явления, должны избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

    Форма выпуска

    Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг и 100 мг.

    Хранение

    В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    3 года.

    Не использовать по истечении срока годности.

    Условия отпуска из аптек

    Отпускают по рецепту

    Классификация

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Рибомустин: