Ковада®

Kovada

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон 25 мг содержит:

Действующее вещество: бендамустина гидрохлорида моногидрат 26,1 мг в пересчёте на бендамустина гидрохлорид 25 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 30,0 мг

1 флакон 100 мг содержит:

Действующее вещество: бендамустина гидрохлорида моногидрат 104,6 мг в пересчёте на бендамустина гидрохлорид 100 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 120,0 мг

Описание

Лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Ковада® является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрёстных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и её синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого).

Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрёстную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрёстная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин).

Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрёстной резистентности между бендамустнном и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика

Распределение:

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (Т1/2β) составляет 28,3 мин. Объём распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объём распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95 %), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм:

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путём выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома P450.

In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP 3А4.

Выведение:

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окислённый метаболит > N- десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика в особых группах пациентов:

Пациенты с нарушениями функции печени: при 30-70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении максимальной концентрации (Сmах), времени достижения максимальной концентрации (tmax), площади под кривой "концентрация-время" (AUC), периода полувыведения (Т1/2β), объёма распределения и выведения.

Пациенты с нарушениями функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Сmах, tmax, AUC, 1/2β, объёма распределения и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания

- Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не была установлена).

- Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.

- Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида и бортезомиба.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

- беременность и грудное вскармливание;

- нарушения функции печени средней и тяжёлой степени тяжести;

- желтуха;

- количество нейтрофилов менее 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов менее 75 × 109/л;

- хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

- инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

- детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

При печёночной недостаточности лёгкой степени тяжести, при нарушениях функции почек; при одновременном применении препарата с ингибиторами или индукторами CYP1A2.

Пациенты с наличием в анамнезе серьёзных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные о применении бендамустина у беременных женщин недостаточны. В доклинических исследованиях бендамустина гидрохлорид проявлял эмбрио/фетолетальные, тератогенные и генотоксические свойства. Не следует применять бендамустин во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза определённо превышает возможный вред. Беременная пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода. В случае абсолютной необходимости проведения лечения бендамустином во время беременности или в случае наступления беременности во время лечения бендамустином, пациентка должна быть проинформирована о риске для будущего ребенка и должна находиться под тщательным наблюдением. Следует предусмотреть возможность проведения генетического консультирования.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом / контрацепция

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять эффективные методы контрацепции перед началом и во время лечения бендамустином.

Мужчинам, получающим лечение бендамустином, также стоит применять эффективные методы контрацепции в течение и до 6 месяцев после завершения лечения бендамустином. Следует рассмотреть возможность криоконсервирования спермы перед началом лечения бендамустином в связи с риском наступления необратимого бесплодия вследствие лечения бендамустином.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли бендамустин в грудное молоко, вследствие чего применение бендамустина противопоказано во время грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время терапии бендамустином.

Способ применения и дозы

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат Ковада® предназначен для внутривенного (в/в) введения.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Монотерапия: Ковада® 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28-дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности ≥ 2 степени выраженности введение препарата Ковада® должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов > 1,0 × 109/л и количества тромбоцитов ≥ 75 × 109/л и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1 степени и менее.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках негематологической токсичности 3-4 степени дозу препарата Ковада® при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.

Неходжкинская лимфома

Монотерапия: Ковада® 120 мг/м2 в виде 60-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов)

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии гематологической токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии негематологической токсичности 3-4 степени дозу препарата Ковада® при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Комбинированная терапия: Ковада® 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни, винкристин внутривенно в 1 день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21 дневного цикла.

Множественная миелома

Ковада® 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждого 28-дневного цикла.

Применение у особых групп пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл).

При нарушении функции печени лёгкой степени тяжести препарат следует применять с осторожностью.

При нарушении функции печени средней (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2,5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5-3 раза) или тяжёлой степени тяжести (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 х ВГН) препарат Ковада® применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза бендамустина растворяется в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий.

Побочные эффекты

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто: от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко: от ≥1/10 000 до < 1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — аритмия, тахикардия, снижение артериального давления: нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз лёгких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.

Местные реакции: часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отёки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Передозировка

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателен ЭКГ.

Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Взаимодействие

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N- десметилбендамустин (М4) образуются под действием изофермента CYP1A2.

Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови.

Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства.

Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Особые указания

Лечение препаратом Ковада® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности «печеночных» ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20 день, восстановление — через 3-5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надёжные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Исследования воздействия бендамустина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая нейропатия, сонливость. Пациенты в случае, если у них отмечаются подобные явления, должны избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 25 мг и 100 мг.

Хранение

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Ковада: