Сарклиза^®

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл концентрата содержит:

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или коричневатого или коричневато-желтоватого или желтоватого цвета жидкость.

Лечение множественной миеломы в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые получили, как минимум, два предшествующих режима терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом.

Гиперчувствительность к изатуксимабу или любому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Беременность

Доступные данные о применении препарата Сарклиза^® у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности препарата Сарклиза^® у животных не проводились. Какие-либо выводы относительно безопасного применения препарата Сарклиза^® во время беременности не могут быть сделаны.

Известно, что моноклональные антитела типа IgGl проникают через плаценту. Применение препарата Сарклиза^® у беременных женщин не рекомендуется. Женщины, детородного возраста, получающие препарат Сарклиза^®, должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после прекращения терапии.

За информацией о других лекарственных препаратах, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза^®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют доступные данные о проникновении изатуксимаба в грудное молоко, о влиянии на лактацию и ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Известно, что человеческий иммуноглобулин G присутствует в материнском молоке. Антитела могут секретироваться в грудное молоко.

Какие-либо выводы относительно безопасного применения препарата Сарклиза^® во время грудного вскармливания не могут быть сделаны.

Применение препарата Сарклиза^® у кормящих женщин не рекомендуется.

Влияние на фертильность

Отсутствуют данные у человека и животных, позволяющие установить возможное влияние препарата Сарклиза^® на фертильность мужчин и женщин.

Препарат Сарклиза^® должен вводиться медицинским персоналом в помещениях, оснащённых средствами для проведения реанимации.

Премедикация

Для снижения риска и тяжести инфузионных реакций перед введением препарата Сарклиза^® необходимо использовать премедикацию следующими препаратами:

• дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно [в/в] (или 20 мг перорально или в/в для пациентов >75 лет).
• парацетамол в дозе 650–1000 мг внутрь (или эквивалент).
• блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин 50 мг в/в или эквивалент (например, циметидин)) или ингибиторы протонной помпы внутрь (например, омепразол, эзомепразол).
• дифенгидрамин в дозе 25–50 мг в/в или внутрь (или эквивалент (например, цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин)). В/в введение предпочтительно как минимум для первых 4 инфузий.

Вышеуказанная рекомендуемая доза дексаметазона (перорально или в/в) соответствует общей дозе, которую следует вводить только 1 раз перед инфузией, как часть премедикации или основной терапии до введения изатуксимаба и помалидомида.

Рекомендуемые препараты для премедикации следует вводить за 15–60 минут до начала инфузии препарата Сарклиза^®. Пациентам, у которых инфузионные реакции не развиваются в первые 4 введения препарата Сарклиза^®, можно пересмотреть необходимость в последующей премедикации.

Дозы и схема введения

Рекомендуемая доза препарата Сарклиза^® составляет 10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде в/в инфузии в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном, согласно схеме, приведённой в Таблице 1.

Каждый цикл терапии составляет 28 дней. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Для других лекарственных препаратов, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза^®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.

График введения препарата должен тщательно соблюдаться. В случае, если запланированная доза препарата Сарклиза^® пропущена, необходимо ввести дозу как можно скорее и соответствующим образом скорректировать график лечения, поддерживая интервал между введениями.

Способ введения

Препарат Сарклиза^® вводится в/в в виде инфузии.

Скорость инфузии

После разведения, инфузионный раствор следует вводить в/в инфузионно со скоростью инфузии, указанной в таблице  2 ниже. Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций, (см.  раздел Особые указания).

Коррекция дозы

Коррекция дозы препарата Сарклиза^® не требуется.

Введение препарата может потребовать коррекции дозы в случае развития у пациента следующих нежелательных реакций:

• В случае развития инфузионных реакций, следует немедленно приостановить инфузию препарата Сарклиза^® и провести надлежащую симптоматическую терапию. После улучшения состояния, инфузия препарата Сарклиза^® может быть возобновлена со снижением скорости инфузии в 2 раза от первоначальной, при тщательном наблюдении и симптоматической терапии при необходимости. Если в течении 30 минут после возобновления инфузии симптомы не повторяются, скорость инфузии может быть увеличена до первоначальной, а затем постепенно увеличена, как указано в таблице 2 (см. выше).
• Если, после остановки инфузии препарата Сарклиза^® не удаётся быстро купировать симптомы или возникают повторные, требующие госпитализации или являются жизнеугрожающими, на фоне проведения симптоматической терапии, лечение препаратом Сарклиза^® должно быть окончательно прекращено; при необходимости следует провести дополнительную поддерживающую терапию.

Нейтропения

В случае развития нейтропении 4 степени введение препарата Сарклиза^® следует отложить до тех пор, пока число нейтрофилов не возрастет, как минимум, до 1,0 × 10⁹/л. Следует применять колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор-Г-КСФ) в соответствии с локальными руководствами (см. раздел «Особые указания»).

Для информации по другим лекарственным препаратам, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза^®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Сарклиза^® у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа и клинической безопасности у пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с умеренно выраженной и тяжёлой печёночной недостаточностью данные по применению препарата ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Подготовка и проведение инфузии

Приготовление инфузионного раствора должно проводиться в асептических условиях.

На основании массы тела пациента (измеряемой перед каждым циклом для соответствующей коррекции введённой дозы), необходимо вычислить требуемую дозу (мг) концентрата препарата Сарклиза^®. Для получения необходимой дозы пациенту может потребоваться более одного флакона концентрата препарата Сарклиза^®.

• Флаконы с концентратом препарата Сарклиза^® перед разведением должны быть визуально проверены на цвет (бесцветный или слегка желтоватый раствор) и отсутствие видимых посторонних частиц.
• Извлечь из флакона соответствующий объём концентрата препарата Сарклиза^®. Развести до достижения необходимой концентрации путём добавления в инфузионный пакет, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида, 250 мл или 5 % раствор декстрозы.
• Инфузионный пакет должен быть изготовлен из полиолефинов (ПО), полиэтилен (ПЭ), полипропилена (ПП), поливинилхлорид (ПВХ) с ди-(2-этилгексил) фталатом (ДЭГФ) или этил-винилацетатом (ЭВА).
• Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора. Встряхивание запрещено.

Введение

• Инфузионный раствор должен вводиться путём внутривенной инфузии с использованием набора для инфузий (из ПЭ, ПВХ с/без ДЭГФ, полибутадиена или ПУ) со встроенным фильтром содержащим (полиэфирсульфон, полисульфон или нейлон).
• Время введения инфузионного раствора будет зависеть от скорости инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»),
• Приготовленный инфузионный раствор может храниться до введения в течение 48 ч. при температуре 2–8 °C, затем в течение 8 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре.
• Не требуется дополнительной защиты от света инфузионного пакета, подготовленного в стандартных условиях с искусственным освещением.
• Не следует вводить раствор препарата Сарклиза^® через один и тот же внутривенный катетер одновременно с другими лекарственными препаратами.

Уничтожение

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции (HP), которые были расценены, как возможно или вероятно связанные с применением препарата Сарклиза^®, были выявлены у пациентов, получавших его в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона.

HP перечисляются с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (Common Toxicity Criteria NCI), терминов словаря COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) и медицинского словаря для регуляторной деятельности MedDRA.

Частота возникновения HP определяется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1,000 до <1/100); редкие (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В рамках каждой частотной группы соответствующие HP представлены в порядке убывания серьёзности.

Данные по безопасности, описанные в этом разделе, основаны на результатах рандомизированного открытого клинического исследования ICARIA — ММ у предлеченных пациентов с множественной миеломой. В исследовании сравнивались 2 группы пациентов: группа пациентов получавших препарат изатуксимаб (Isa) в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом (Р) и дексаметазоном в малых дозах (d) и группа пациентов получавших только комбинацию помалидомида с малыми дозами дексаметазона.

Наиболее частыми HP (≥20 % в группе пациентов Isa-Pd) были: нейтропения (96,1 % в группе Isa-Pd против 93,2 % в группе Pd), инфузионные реакции (38,2 % в группе Isa-Pd против 0% Pd), пневмония (30,9 % в группе Isa-Pd против 22,8 % Pd), инфекция верхних дыхательных путей (28,3 % в группе Isa-Pd против 17,4 % Pd), диарея (25,7 % в группе Isa-Pd против 19,5 % Pd), бронхит (23,7 % в группе Isa-Pd против 8,7 % Pd).

Наиболее частыми серьёзными HP (≥5 % пациентов) были пневмония (9,9 % в группе Isa-Pd против 5,4 % Pd) и фебрильная нейтропения (6,6 % в группе Isa-Pd против 2,0 % Pd). Полная отмена лечения вследствие HP зарегистрирована у 11 пациентов (7,2 %), получавших препарат Сарклиза^® в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Isa-Pd), и у 19 пациентов (12,8 %), получавших комбинацию помалидомид и низкие дозы дексаметазона (Pd).

Табличный перечень HP

В таблицах 3 и 4 показаны HP, наблюдаемые во время лечения у 301 пациента с множественной миеломой, получавших препарат Сарклиза^® в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Isa-Pd).

^а Термин пневмония включает в себя следующие термины: атипичная пневмония, бронхолегочный аспергиллёз, пневмония, вызванная гемофильной палочкой, гриппозная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, кандидозная пневмония, бактериальная пневмония, гемофильная инфекция, лёгочная инфекция, грибковая пневмония, пневмоцистная пневмония

** Частота относится к любой степени тяжести

Показатель, используемый для вычисления процентов, представляет собой количество пациентов, у которых был проведён, как минимум, один анализ крови в течение рассматриваемого периода наблюдения.

Описание отдельных HP при применении изатуксимаба 10 мг/мл в сочетании с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона

Инфузионные реакции

В проведённом исследовании ICARIA-MM инфузионные реакции (определяемые как HP, связанные с инфузией препарата Сарклиза^®, которые возникали обычно в течение 24 ч после начала инфузии) были зарегистрированы у 58 пациентов (38,2 %). У всех пациентов инфузионные реакции развились во время 1-й инфузии препарата Сарклиза^®. У 3 пациентов (2,0 %) инфузионные реакции наблюдались во время 2-й инфузии, и у 2 пациентов (1,3 %) — во время 4-й инфузии. Инфузионные реакции 1 степени тяжести были зарегистрированы у 3,9 % пациентов, 2-й степени — у 31,6 % пациента, 3-й степени — у 1,3 % пациента и 4-й степени — у 1,3 % пациента.

Признаки и симптомы инфузионных реакций 3 степени тяжести и выше включали в себя одышку, гипертензию и бронхоспазм.

Частота прерывания инфузии вследствие возникновения инфузионных реакций составила 28,9 %. Среднее время прерывания инфузии составляло 55 минут. Средняя продолжительность инфузии препарата Сарклиза^® составила 3,3 ч для 1-й инфузии и 2,8 ч для последующих инфузий.

В отдельном исследовании (TCD14079, часть В), препарат Сарклиза^® вводился в дозе 10 мг/кг в виде инфузии в фиксированном объёме 250 мл в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона.

Инфузионные реакции (все 2-й степени) при 1-м введении в день проведения инфузии были зарегистрированы у 47,1 % пациентов. Средняя продолжительность инфузии составила 3,94 ч для 1-й инфузии, 1,88 ч — для 2-й инфузии и 1,25 ч — для 3-й и последующих инфузий. В целом, профиль безопасности препарата Сарклиза^® в дозе 10 мг/кг, проводимой в виде инфузии в фиксированном объёме 250 мл, соответствовал профилю безопасности полученному в исследовании ICARIA-MM.

Инфекции

В исследовании ICARIA-MM частота развития инфекций 3 степени тяжести или выше составила 42,8 %. Наиболее часто регистрируемой тяжёлой инфекцией 3-й степени тяжести была пневмония. У пациентов в группе Isa-Pd частота развития пневмонии составила 21,7 % , по сравнению с 16,1 % в группе Pd. Частота развития пневмонии 4-й степени тяжести составила 3,3 % в группе Isa-Pd по сравнению 2,7 % в группе Pd. Прекращение лечения вследствие развития инфекции было зарегистрировано у 2,6 % пациентов в группе Isa-Pd по сравнению с 5,4 % в группе Pd. Фатальные инфекции были зарегистрированы у 3,3 % пациентов в группе Isa-Pd и у 4,0 % в группе Pd.

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, препарат Сарклиза^® потенциально может оказывать иммуногенное действие.

В исследовании ICARIA-MM ни у одного пациента не было получено положительного результата на антитела против лекарственного препарата, в связи с чем, их нейтрализующий статус не определялся. Таким образом, по данным 6 клинических исследованиях при множественной миеломе с применением препарата Сарклиза^® в монотерапии или в комбинированной терапии, включая исследование ICARIA-MM (N = 564), частота возникновения новых антител к лекарственному препарату составила 2,3 %.

Влияние антител на фармакокинетику, безопасность или эффективность препарата Сарклиза^® не было установлено.

Признаки и симптомы передозировки

Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В клинических исследованиях в/в вводимая доза препарата Сарклиза^® не превышала 20 мг/кг.

Лечение

Специфический антидот для лечения передозировки препаратом Сарклиза^® отсутствует. В случае передозировки необходимо осуществлять наблюдение за пациентом на предмет выявления симптомов и признаков HP и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Препарат изатуксимаб не влияет на фармакокинетику помалидомида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние на серологические тесты

Поскольку CD38 протеин экспрессируется на поверхности эритроцитов, изатуксимаб, будучи антителом против CD38, может влиять на серологические анализы крови с регистрацией ложноположительного результата в непрямом антиглобулиновом тесте (непрямая проба Кумбса), при выявлении антител (скрининг), в панели идентификации антител и перекрёстных пробах на совместимость человеческого антиглобулина у пациентов, получавших препарат Сарклиза^® (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на электрофорез сывороточного белка с иммунофиксацией

Изатуксимаб может быть определён методом электрофореза сывороточных белков или методом иммунофиксации. Оба метода используются для мониторинга эндогенного М-протеина. Данное взаимодействие может влиять на определение достоверного ответа согласно классификации, основанной на критериях Международной рабочей группы по миеломе (International Myeloma Working Group — IMWG) (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, в основном лёгкие или умеренно выраженные, наблюдались у 38,2% пациентов, получавших препарат Сарклиза^® (см. раздел «Побочное действие»). Все инфузионные реакции развивались во время 1-й инфузии препарата Сарклиза^® и у большинства пациентов купировались в тот же день. Клинические проявления наиболее часто встречающихся симптомов инфузионных реакций включали одышку, кашель, озноб и тошноту. Также отмечались тяжёлые реакции, включающие гипертензию и одышку (см. раздел «Побочное действие»).

Для снижения риска возникновения и степени тяжести инфузионных реакций, перед применением препарата Сарклиза^®, пациентам следует предварительно провести премедикацию парацетамолом, блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, дифенгидрамин или аналогичные препараты. Дексаметазон используется как для премедикации, так и для лечения множественной миеломы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время проведения инфузии препаратом Сарклиза^® необходимо периодически контролировать основные показатели жизненно важных функций. При необходимости инфузию можно прекратить и провести соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия (см. раздел «Способ применения и дозы»). В тех случаях, когда симптомы не улучшаются после прекращения инфузии, повторяются после первоначального улучшения на фоне применения соответствующей медикаментозной терапии, требуют госпитализации или являются жизнеугрожающими, введение препарата Сарклиза^® окончательно прекращают и назначают соответствующее лечение.

Влияние на серологические тесты (непрямой антиглобулиновый тест)

Изатуксимаб связывается с CD38 на поверхности эритроцитов и может привести к ложноположительному результату при проведении непрямого антиглобулинового теста (непрямая проба Кумбса). В исследовании ICARIA-ММ непрямой антиглобулиновый тест был положительным во время лечения в группе Isa-Pd у 67,7 % обследованных пациентов. У пациентов с положительным непрямым антиглобулиновым тестом переливание крови проводилось без признаков гемолиза.

Лечение препаратом Сарклиза^® не влияло на типирование группы крови по системе ABO/RhD (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Во избежание потенциальных проблем с переливанием эритроцитов, пациентам, получавшим препарат Сарклиза^®, необходимо провести анализ крови и скрининг-тесты до первой инфузии.

Фенотипирование должно быть проведено до начала лечения препаратом Сарклиза^® в соответствии с локальной практикой. Если лечение препаратом Сарклиза^® уже началось, сотрудники отделения переливания крови должны быть проинформированы о влиянии препарата на результаты серологических анализов. Возможное влияние препарата при проведении теста на совместимость крови можно устранить с помощью эритроцитов, обработанных дитиотреитолом. Если требуется экстренное переливание, могут быть предоставлены несовместимые ABO/RhD-совместимые эритроциты в соответствии с локальной практикой использования отделением переливания крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нейтропения

У пациентов, получавших препарат Сарклиза^®, нейтропения 3–4 степени, отмеченная как отклонения лабораторных показателей наблюдалась в (84,9 %), и нейтропенические осложнения (30,3 %) случаев (см. раздел «Побочное действие»).

Необходимо проводить мониторинг и подсчёт общего числа клеток крови во время лечения. Во время лечения может потребоваться применение антибиотиков, противогрибковая и противовирусная профилактика.

Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с нейтропенией на наличие признаков инфекции. Не рекомендуется снижение дозы препарата Сарклиза^®.

При необходимости, возможна отсрочка введения дозы препарата Сарклиза^® и применение колониестимулирующих факторов (например, Г-КФС) для увеличения числа нейтрофилов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на оценку ответа на проводимую терапию

Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело IgG каппа, которое может определяться как при электрофорезе, так и при иммунофиксации сывороточного белка, используемых для клинического мониторинга эндогенного М-белка (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Данное взаимодействие о может влиять на результаты определения полного ответа на терапию у пациентов с миеломой типа IgG каппа. 22 пациента в группе Isa-Pd, которые при оценке эффективности терапии множественной миеломы соответствовали критериям очень хорошего частичного ответа, имели только остаточную положительную иммунную фиксацию и были протестированы на интерференцию. Образцы сыворотки этих пациентов были протестированы масс-спектрометрией для отделения сигнала *ТМ* (трансмембранный) от сигнала М-белка миеломы. У 11 из 22 пациентов не было обнаружено остаточного М-белка миеломы при уровне чувствительности теста иммунофиксации (25 мг/дл); у 10 из 11 пациентов в начале исследования обнаруживался подтип IgG каппа миеломы, что показало наличие влияния изатуксимаба на результаты анализа иммунофиксации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Клинических исследований влияния препарата Сарклиза^® на способность управления автомобилем и работу с механизмами не проводилось. Основываясь на сообщениях о HP развивающихся на фоне терапии препаратом Сарклиза^®, влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не было установлено (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Тем не менее, у некоторых пациентов, получавших препарат Сарклиза^®, сообщалось о развитии головокружения и усталости, что следует принимать во внимание при вождении автотранспорта и работе с механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C, в защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Антитела моноклональные

• АТХ

  L01XC38

• Действующее вещество

  Изатуксимаб