Сипонимод

Механизм действия

Сипонимод — модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P). Он селективно связывается с двумя из пяти типов рецепторов S1P, сопряжённых с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR), а именно S1P₁ и S1P₅. Выступая как функциональный антагонист рецепторов S1P₁ на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспаления. Сипонимод не оказывает влияния на эффекторные Т-клетки памяти в периферических тканях и крови и не нарушает активацию лимфоцитов.

Сипонимод легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

В исследованиях у животных показано прямое действие сипонимода на нервные клетки путём воздействия на S1P₁ на астроцитах и S1Р₅ на олигодендроцитах. На мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита показан прямой нейропротекторный эффект сипонимода при его центральном введении (путём инфузий в желудочковую систему головного мозга), не зависящий от его влияния на лимфоциты.

Клиническая эффективность

Эффективность сипонимода была продемонстрирована в исследовании Ⅲ фазы при его применении в дозе 2 мг в сутки у пациентов с вторично прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС).

Исследование А2304 EXPAND представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Ⅲ фазы продолжительностью, зависящей от количества исходов и длительности последующего наблюдения у пациентов с ВПРС с документальными признаками прогрессии заболевания за последние 2 года при отсутствии рецидивов или вне зависимости от таковых, без признаков рецидива на протяжении 3 месяцев перед включением в исследование, и средней оценкой от 3,0 до 6,5 баллов по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale — расширенная шкала оценки степени инвалидизации) на момент включения в исследование.

Первичной конечной точкой исследования был период времени до наступления 3-месячного подтверждённого прогрессирования нетрудоспособности (ППН), определяемого как увеличение значения EDSS минимум на 1 балл от исходного (увеличение на 0,5 балла для пациентов с исходным EDSS 5,5 или более), сохраняющееся в течение 3 месяцев.

Основными вторичными конечными точками были время до подтвержденного ухудшения оценки в тесте ходьбы на 25 футов как минимум на 20 % и изменение объёма поражения на T2-взвешенных изображениях.

В исследовании 1651 пациент был рандомизирован в группу сипонимода с приёмом в дозе 2 мг (N = 1105) или плацебо (N = 546); 82 % пациентов, получавших сипонимод, и 78 % пациентов, получавших плацебо, завершили исследование. Медиана возраста составила 49 лет, медиана продолжительности заболевания — 16 лет, а медиана исходной оценки по EDSS — 6,0. У 64 % пациентов в течение 2 лет до включения в исследование не было рецидивов. У 76 % по данным исходной магниторезонансной томографии (МРТ) не обнаружено очагов с контрастным усилением гадолинием. До включения в исследование 78 % пациентов ранее получали терапию по поводу PC.

На фоне приёма сипонимода статистически значимо увеличилось время до начала ППН (основная конечная точка), при этом по сравнению с плацебо риск снизился на 21,2 % (отношение рисков (ОР) 0,79, р <0.0134).

Результаты исследования указывали на варьирующее, но стойкое снижение риска 3- и 6-месячного ИПН при применении сипонимода по сравнению с плацебо в подгруппах пациентов, сформированных по полу, возрасту, наличию обострений до начала исследования, активности заболевания по результатам исходной МРТ, длительности заболевания и исходному уровню инвалидизации.

Применение сипонимода не привело к статистически значимому увеличению времени до подтверждённого ухудшения на ≥20 % в тесте ходьбы на 25 футов по сравнению с плацебо (численное снижение риска составило 6,2 %).

Периоды до наступления 3- и 6-месячного ППН были значительно продолжительнее у пациентов с активным заболеванием, получавших сипонимод, соответственно на 31 % (ОР 0,69; 95 % ДИ: 0,53, 0,91) и 37 % по сравнению с плацебо (ОР 0,63; 95 % ДИ: 0,47, 0,86). По сравнению с плацебо подтверждённая годовая частота обострений (ARR, annualized relapse rate) снизилась на 46 % (отношение ARR 0,54; 95 % ДИ: 0,39, 0,77). Относительное снижение частоты совокупного количества T1-взвешенных очагов с контрастным усилением гадолинием за 24 месяца составило 85 % (соотношение частоты 0,155; 95 % ДИ: 0,104, 0,231) по сравнению с плацебо. Различия в изменении объёма поражения на T2 и в процентном изменении объёма головного мозга (в среднем через 12 и 24 месяца) по сравнению с плацебо составляли -1163 мм³ (95 % ДИ: -1484, -843 мм³) и 0,141 % (95 % ДИ: 0,020, 0,261 %) соответственно.

Иммунная система

В течение 6 часов после приёма первой дозы сипонимод вызывает дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови из-за обратимого перераспределения в лимфоидных тканях.

На фоне продолжительного ежедневного приёма количество лимфоцитов продолжает снижаться, достигая наименьшего срединного значения (90 % ДИ), приблизительно равного 0,560 (0,271–1,08) клеток/нл, что составляет 20–30 % от исходного уровня у типичных пациентов с ВПРС не японского происхождения с генотипом изофермента СYP2C9*1*1 или *1*2. Низкое количество лимфоцитов сохраняется при продолжительном ежедневном приёме.

У подавляющего большинства (90 %) пациентов с ВПРС количество лимфоцитов, как правило, возвращается к норме в течение 10 дней после прекращения приёма препарата. Остаточный эффект снижения количества лимфоцитов в периферической крови может сохраняться в течение 3–4 недель после приёма последней дозы препарата.

Электрофизиология сердца

Ритм и частота сердечных сокращений

В начале приёма сипонимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости (см. раздел «Побочное действие»). Максимальное снижение ЧСС наблюдается в первые 6 часов после приёма препарата. Приём сипонимода не оказывает отрицательного влияния на вегетативные реакции сердца, включая циркадную вариабельность ЧСС и ответ на физическую нагрузку. В группе сипонимода в начальной фазе терапии по сравнению с плацебо чаще наблюдались временное дозозависимое снижение ЧСС, которое достигало плато при применении доз ≥5 мг, а также более высокая частота возникновения брадиаритмических нарушений (АВ-блокада и синусовая пауза).

Не зарегистрировано случаев атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады) второй степени типа Мобитц Ⅱ или более высокой степени. В большинстве случаев АВ-блокада и синусовая пауза возникали при применении дозы, превышающей терапевтическую 2 мг, с заметно более высокой частотой возникновения таких случаев при отсутствии фазы титрации (пошаговое увеличение дозы). Снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина.

Потенциал к удлинению интервала QT

Влияние сипонимода на реполяризацию миокарда в терапевтических (2 мг) и супратерапевтических дозах (10 мг) было оценено в специализированном QT-исследовании. Не получено данных о наличии у сипонимода аритмогенного потенциала, связанного с удлинением интервала QT. Через 3 часа после приёма дозы сипонимода увеличивалось среднее плацебо-скорректированное значение QTcF (ΔΔQTcF) с поправкой по исходному значению, более чем на 5 мс, средний максимальный эффект составил 7,8 мс при приёме дозы 2 мг и 7,2 мс — при дозе 10 мг. Верхняя граница одностороннего 95 % ДИ для ΔΔQTcF во всех временных точках оставалась ниже величины 10 мс. Категориальный анализ не выявил случаев удлинения интервала QTc >480 мс на фоне лечения, случаев удлинения интервала QTc на >60 мс от исходного уровня и случаев увеличения скорректированного или не скорректированного значения QT / QTc >500 мс.

Функция лёгких

Приём одной или нескольких доз препарата в течение 28 дней не сопровождался клинически значимым увеличением сопротивления дыхательных путей при проведении оценки по величине объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и мгновенной объёмной скорости выдоха 25–75 % (МОС 25–75) от форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ). При однократном приёме нетерапевтической дозы (>10 мг) отмечена небольшая тенденция к снижению ОФВ1. Приём нескольких доз приводил к лёгким или умеренным изменениям ОФВ1 и МОС 25–75 % вне зависимости от величины дозы и времени суток, которые не сопровождались клиническими проявлениями увеличения сопротивления дыхательных путей.

Одновременный приём сипонимода и пропранолола приводил к минимальному снижению ОФВ1 по сравнению с монотерапией пропранололом. Изменения, отмеченные при применении отдельных препаратов или их комбинаций, оставались в пределах физиологической вариабельности ОФВ1 и не имели клинической значимости.

Всасывание

Время (T_max) достижения максимальной концентрации сипонимода (C_max) в плазме крови после многократного приёма внутрь составляло около 4 часов (от 2 до 12 часов). Сипонимод характеризуется значительным всасыванием (≥70 %, исходя из величины радиоактивности в моче и количества метаболитов в фекалиях с экстраполяцией до бесконечности). Абсолютная биодоступность сипонимода при приёме внутрь составляет около 84 %. При приёме сипонимода в дозе 2 мг один раз в сутки в течение 10 дней среднее значение C_max на десятый день составляло 30,4 нг/мл, а среднее значение AUC_tau — 558 ч × нг/мл. Равновесное состояние достигалось приблизительно через 6 дней многократного приёма один раз в сутки.

Приём пищи не влиял на системную экспозицию сипонимода (С_max и AUC), несмотря на позднее достижение T_max, которое составляло 8 часов после однократного приёма препарата. В связи с вышесказанным препарат можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

Сипонимод умеренно распределяется в тканях, средний объём распределения составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови у человека составляет 68 %. В исследованиях у животных показано, что сипонимод легко проходит через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и нарушением функции почек составляет >99,9 %.

Биотрансформация/метаболизм

Сипонимод подвергается активному метаболизму в основном за счёт изофермента CYP2C9 (79,3 %), и в меньшей степени — изофермента CYP3A4 (18,5 %).

Предполагается, что фармакологическая активность основных метаболитов сипонимода, М3 и M17, не вносит вклада в его клиническую эффективность и безопасность у человека. Согласно результатам in vitro исследований, сипонимод при приёме в терапевтической дозе 2 мг 1 раз в сутки и его основные системные метаболиты М3 и М17 не обладают клинически значимым потенциалом межлекарственного взаимодействия со всеми исследованными изоферментами CYP системы цитохрома и белками-переносчиками, в связи с чем проведение соответствующих клинических исследований не требовалось.

Изофермент CYP2C9 является полиморфным, в зависимости от генотипа изменяется доля участия двух путей окислительного метаболизма в выведении препарата. Согласно результатам моделирования физиологически-зависимой фармакокинетики, в зависимости от СУР2С9-генотипа различается степень ингибирования изофермента CYP2C9, и индукции пути, опосредованного изоферментом CYP3A4. Предположено, что чем меньше метаболическая активность изофермента CYP2C9 при соответствующем генотипе, тем более выражен эффект веществ, влияющих на изофермент CYP3A4, на экспозицию сипонимода.

Выведение

У пациентов с PC кажущийся системный клиренс (CL/F) составил 3,11 л/ч. Кажущийся период полувыведения сипонимода из плазмы крови составляет около 30 часов.

Выведение из системной циркуляции происходит в основном за счёт метаболизма и последующего выведения с желчью/калом. В моче сипонимод в неизменённом виде не обнаруживается.

Линейность

Концентрация сипонимода после многократного приёма в дозах от 0,3 мг до 20 мг один раз в сутки увеличивается дозопропорционально.

Концентрация сипонимода в равновесном состоянии в 2–3 раза превышает концентрацию после приёма первой дозы и достигается приблизительно через 6 дней при приёме один раз в сутки. Для достижения клинической терапевтической дозы 2  мг необходим шестидневный период фазы титрации, после чего требуется дополнительно 4 дня приёма для достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Фармакокинетика в особых популяциях

Генотип изофермента CYP2C9

Генотип изофермента CYP2C9 влияет на CL/F сипонимода. В двух анализах популяционной фармакокинетики показано, что участники с генотипами CYP2C9*1*1 и *1*2 являются быстрыми метаболизаторами, участники с генотипом *2*2 и *1*3 — промежуточными метаболизаторами, а участники с генотипом *2*3 и *3*3 — медленными. У участников с генотипами CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 и *3*3 отмечено уменьшение показателя CL/F на 20 %, 35–38 %, 45–48 % и 74 % соответственно по сравнению с участниками с генотипом CYP2C9*1*1. Таким образом, экспозиция сипонимода у участников с генотипами CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 and *3*3 увеличивалась приблизительно на 25 %, 61 %, 91 % и 284 % по сравнению с участниками с генотипом *1*1.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Согласно оценке популяционной фармакокинетики, не требуется коррекция дозы сипонимода у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше). В клинических исследованиях не участвовали пациенты старше 61 года. Сипонимод следует с осторожностью применять у пожилых пациентов.

Пол

Результаты оценки популяционной фармакокинетики свидетельствуют, что коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Раса / этническая принадлежность

У здоровых добровольцев европеоидной расы и японского происхождения не отмечено различий фармакокинетических параметров после приёма однократной дозы, что говорит об отсутствии этнических различий в фармакокинетике сипонимода.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек слабой, средней или тяжёлой степени не требуется. Средний период полувыведения и C_max сипонимода (общего и несвязанного) были сопоставимы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени и здоровыми добровольцами. Величина AUC общего и несвязанного вещества были незначительно выше (на 23–33 %) по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние терминальной стадии почечной недостаточности или гемодиализа на фармакокинетику сипонимода не изучалось. Учитывая высокую степень связывания сипонимода с белками плазмы крови (>99,9 %), маловероятно, что гемодиализ может оказывать влияние на концентрацию общего и несвязанного сипонимода, в связи с чем коррекция дозы не представляется необходимой.

Нарушение функции печени

Применение сипонимода у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени противопоказано. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. После приёма однократной дозы 0,25 мг величина AUC несвязанного сипонимода у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени выше соответственно на 15 % и 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний период полувыведения сипонимода не изменялся при нарушении функции печени.

Лечение рецидивирующих форм рассеянного склероза у взрослых, включая клинически изолированный синдром, ремиттирующее заболевание и активное вторичное прогрессирующее заболевание.

• Гиперчувствительность.
• Синдром иммунодефицита.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе.
• Активные злокачественные заболевания.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью).
• Наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта / транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации (требующей стационарной терапии) или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Атриовентрикулярная блокада II и III степени типа Мобитц II, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла в анамнезе при отсутствии электрокардиостимулятора.
• Гомозиготный генотип изофермента CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор).
• Беременность и кормление грудью, а также у пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Пациенты старше 65 лет.
• Начало терапии у пациентов с нарушением функции печени слабой и средней степени тяжести.
• Значимое заболевание печени в анамнезе.
• Тяжёлые инфекционные заболевания в стадии обострения до разрешения состояния.
• Одновременное применение с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными средствами.
• Начало терапии при одновременном применении бета-адреноблокаторов.
• Сахарный диабет, увеит или сопутствующее заболевание сетчатки в анамнезе.
• Симптоматическая брадикардия или эпизоды синкопе в анамнезе.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Тяжёлый нелеченый синдром апноэ сна.

Применение при беременности

Применение сипонимода противопоказано у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих эффективные методы контрацепции. Перед началом терапии препаратом у пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо получить отрицательный результат теста на беременность, а также проинформировать о серьёзном риске для плода. Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо использовать надёжные методы контрацепции во время лечения сипонимодом, а также как минимум в течение 10 дней после приёма последней дозы препарата.

Необходимо принимать во внимание риск тяжёлого обострения заболевания при прекращении терапии препаратом в связи с планируемой беременностью.

Сведения о применении препарата у беременных женщин крайне ограничены или отсутствуют.

В исследованиях у животных показана эмбриотоксичность и фетотоксичность сипонимода у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс, в том числе увеличение эмбриофетальной смертности и частоты пороков развития скелета и внутренних органов при экспозиции, сравнимой с экспозицией у человека при применении в суточной дозе 2 мг. Кроме того, клинический опыт применения другого модулятора S1P рецепторов во время беременности показал двукратное увеличение риска крупных врождённых пороков развития по сравнению с риском в общей популяции.

Исходя из сказанного, применение сипонимода во время беременности противопоказано. Терапию препаратом необходимо прекратить как минимум за 10 дней до наступления запланированной беременности. Необходимо отменить лечение сипонимодом при наступлении беременности у пациентки, получающей терапию препаратом. Следует предоставить пациентке медицинское заключение о рисках негативного воздействия препарата на плод, а также провести ультразвуковое исследование.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения сипонимода в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли сипонимод в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение сипонимода в молоко лактирующих животных.

Кормление грудью противопоказано во время лечения сипонимодом.

Фертильность

Нет данных о влиянии сипонимода на фертильность у человека.

Не отмечено влияния на репродуктивные органы самцов у крыс и обезьян или на показатели фертильности у крыс.

Рекомендуемая дозировка сипонимода у пациентов с генотипами CYP2C9 *1/*1, *1/*2 и *2/*2

Рекомендуемая поддерживающая дозировка сипонимода составляет 2 мг внутрь 1 раз в день, начиная с 6-го дня лечения.

Рекомендуемая дозировка сипонимода у пациентов с генотипами CYP2C9 *1/*3 и *2/*3

Рекомендуемая поддерживающая дозировка сипонимода составляет 1 мг, внутрь 1 раз в день, начиная с 5-го дня лечения.

Резюме профиля безопасности

В целом, терапию сипонимодом в суточной дозе минимум 2 мг получили 1737 пациентов с PC. Эти пациенты были включены в два исследования: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Ⅲ фазы у пациентов с вторично¬прогрессирующим PC и многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы с адаптивным режимом дозирования у пациентов с ремиттирующим PC. В исследовании Ⅲ фазы 1651 пациент был рандомизирован 2 : 1 в группу терапии препаратом в дозе 2 мг 1 раз в сутки или группу плацебо. Медиана продолжительности терапии составила 18 месяцев (от 0 до 37 месяцев). В исследовании Ⅱ фазы 297 пациентов были рандомизированы в группу терапии исследуемым препаратом в дозах от 0,25 мг до 10 мг или группу плацебо с продолжительностью приёма до 6 месяцев. В исследовании Ⅲ фазы больший процент пациентов завершили двойную слепую часть исследования с применением исследуемого препарата по сравнению с плацебо (66,7 и 59 % пациентов соответственно).

Наиболее частыми причинами прекращения терапии в группе сипонимода и плацебо были решение пациента или опекуна (10,3 % в группе сипонимода и 13 % в группе плацебо), прогрессирование заболевания (9,1 % в группе сипонимода и 14,8 % в группе плацебо) и нежелательные явления (НЯ, 8,5 % в группе сипонимода и 5,1 % в группе плацебо). Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) в исследовании Ⅲ фазы были головная боль и артериальная гипертензия.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), выявленные в клинических исследованиях, определены, прежде всего, на основании исследования Ⅲ фазы. НЛР перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по убыванию частоты возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

* — для определения частоты развития были сгруппированы предпочтительные термины.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекционные заболевания

В клиническом исследовании Ⅲ фазы у пациентов с вторично-прогрессирующим PC общая частота развития инфекций была сравнима в группе сипонимода и группе плацебо (49,0 % и 49,1 % соответственно). Однако, на фоне терапии сипонимодом было отмечено увеличение частоты развития инфекций, вызванных VZV вирусом (2,5 %) по сравнению с плацебо (0,7 %).

В продленной части исследования III фазы в группе сипонимода отмечен один случай развития криптококкового менингита.

Макулярный отёк

У пациентов, получавших сипонимод, макулярный отёк развивался чаще (1,8 %), чем в группе плацебо (0,2 %). И хотя большинство случаев возникло в пределах 3–4 месяцев после начала приёма препарата, часть случаев была зарегистрирована у пациентов, получавших препарат более 6–12 месяцев. У некоторых пациентов отмечалась нечёткость зрения или снижение остроты зрения, однако у других не было отмечено клинических проявлений, нарушение было диагностировано при плановом офтальмологическом обследовании. В целом, после прекращения приёма препарата отмечалось улучшение или спонтанное разрешение состояния. Оценку риска развития рецидива после возобновления приёма препарата не проводили.

Брадиаритмия

В начале терапии сипонимодом может отмечаться кратковременное снижение ЧСС. а также замедление атриовентрикулярной проводимости.

У 6,2 % пациентов, получавших сипонимод, отмечено развитие брадикардии по сравнению с 3,1 % пациентов, получавших плацебо; развитие АВ-блокады зарегистрировано у 1,7 % пациентов, получавших лечение препаратом по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших плацебо. Максимальное снижение ЧСС отмечено в течение первых 6 часов после приёма.

В начале терапии препаратом отмечается транзиторное дозозависимое снижение ЧСС с последующей стабилизацией на фоне приёма препарата в дозе >5 мг. По сравнению с плацебо частота случаев брадиаритмии (АВ-блокада и синусовая пауза) при применении сипонимода была выше. Большинство случаев АВ-блокады и синусовой паузы отмечены при применении препарата в дозе свыше 2 мг, при этом частота таких явлений была заметно выше при отсутствии фазы титрации. Снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина.

Показатели функции печени

У пациентов с PC на фоне терапии сипонимодом описаны случаи повышения активности печёночных ферментов (в основном повышение активности АЛТ). В исследовании Ⅲ фазы у пациентов с ВПРС повышение активности печёночных ферментов в группе сипонимода (11,3 %) наблюдалось чаще, чем у пациентов в группе плацебо (3,1 %), в основном за счёт увеличения активности печёночных трансаминаз (АЛТ, ACT и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)). Большая часть случаев повышения активности печёночных ферментов зарегистрирована в течение 6 месяцев после начала терапии. Возвращение показателей активности АЛТ к норме отмечалось примерно в течение 1 месяца после прекращения приёма сипонимода.

Артериальное давление

В клиническом исследовании III фазы у пациентов с ВПРС чаще отмечалась артериальная гипертензия в группе сипонимода (12,6 %), чем в группе плацебо (9,0 %). Увеличение систолического и диастолического артериального давления отмечалось на ранней стадии терапии препаратом и достигало максимума приблизительно через 6 месяцев терапии (систолическое — 3 мм рт. ст., диастолическое — 1,2 мм рт. ст.), после чего оставалось стабильным. Указанный эффект сохранялся на фоне продолжающегося лечения.

Судороги

Случаи развития судорог в исследовании Ⅲ фазы у пациентов с ВПРС отмечались у 1,7 % пациентов, получавших сипонимод, и у 0,4 % пациентов в группе плацебо. Неизвестно, связаны ли эти явления исключительно с течением PC, с терапией сипонимодом или с сочетанием этих двух факторов.

Влияние на дыхательную систему

На фоне терапии сипонимодом отмечалось незначительное снижение объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и диффузионной способности лёгких по монооксиду углерода. В клиническом исследовании Ⅲ фазы у пациентов с ВПРС на 3 и 6 месяце среднее изменение от исходного значения в группе сипонимода составляло -0,1 л в обеих временных точках, в группе плацебо при этом изменений не было. На фоне хронической терапии данное снижение не приводило к клинически значимым НЯ и не сопровождалось увеличением количества сообщений о развитии кашля или одышки.

Здоровые добровольцы получали сипонимод как однократно (в дозе от 0,1 до 75 мг), так и многократно (в дозе от 0,25 до 20 мг). На основании случая развития брадикардии с клиническими проявлениями после приёма разовой дозы 75 мг, установлено, что максимальная переносимая доза составляет 25 мг. Максимальная исследованная доза с многократным применением составила 20 мг в течение 28 дней, хорошо переносилась участниками (9 добровольцев получали 100 мг в последний день приёма, 5 — до 200 мг в сутки в течение 3–4 дней). Из 9  участников у некоторых наблюдались преходящие слабо или умеренно выраженные отклонения лабораторных показателей функции печени без клинических проявлений.

После приёма сипонимода в дозе 84 мг у одного из пациентов (с депрессией в анамнезе) не было отмечено каких-либо НЯ, связанных с передозировкой, за исключением небольшого увеличения активности печёночных трансаминаз.

При развитии передозировки при первом приёме препарата или во время фазы титрации следует контролировать состояние пациента с целью выявления вероятных признаков и симптомов брадикардии, с возможностью продления наблюдения до утра следующего дня. Необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления, частоты пульса с проведением ЭКГ исследования.

Специфического антидота для сипонимода не существует. Сипонимод не удаляется в значимом количестве из организма методом диализа или плазмафереза.

Антинеопластическая, иммуномодулирующая или иммуносупрессивная терапия

Сипонимод не изучался в сочетании с противоопухолевой, иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапией. Следует соблюдать осторожность при одновременном приёме сипонимода из-за риска развития дополнительных иммунных эффектов.

При переходе с препаратов с пролонгированным иммунным эффектом следует учитывать период полувыведения и механизм действия данных препаратов, чтобы избежать непреднамеренного дополнительного иммуносупрессивного эффекта.

Из-за особенностей и продолжительности иммуносупрессивного эффекта алемтузумаба не рекомендуется начинать терапию сипонимодом после приёма алемтузумаба.

Сипонимод обычно можно использовать сразу после прекращения приёма интерферона бета или глатирамера ацетата.

Препараты, снижающие частоту сердечных сокращений

Сипонимод не изучался у пациентов, принимающих препараты, пролонгирующие интервал QT.

Антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, прокаинамид) и препараты класса Ⅲ (например, амиодарон, соталол) ассоциировались со случаями развития Torsades de Pointes у пациентов с брадикардией. Если планируется лечение сипонимодом, следует обратиться к кардиологу.

Из-за потенциального аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений, не следует начинать лечение сипонимодом у пациентов, которые одновременно используют препараты, пролонгирующие интервал QT, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (например, верапамил, дилтиазем) или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигоксин). Если планируется лечение сипонимодом, следует обратиться к кардиологу.

Бета-блокаторы

Следует проявлять осторожность при начале терапии сипонимодом у пациентов, использующих бета-блокаторы из-за риска снижение частоты сердечных сокращений; может потребоваться временное прекращение лечения бета-блокаторами до начала терапии сипонимодом. Бета-блокаторы могут назначаться пациентам, получающим стабильные дозы сипонимода.

Вакцинация

В течение терапии сипонимодом и в период до одного месяца после прекращения лечения сипонимодом наблюдается снижение эффективности вакцинации. Терапия сипонимодом должна быть приостановлено за 1-ю неделю до и на 4-й недели после вакцинации.

Использование живых аттенуированных вакцин может нести риск развития инфекций, поэтому его следует избегать во время лечения сипонимодом и в течение 4 недель после прекращения использования сипонимода.

Ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4

Из-за риска значительного увеличения экспозиции сипонимода одновременное использование сипонимода и лекарственных средств, которые вызывают умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или сильное ингибирование CYP3A4, не рекомендуется. Схема совместного приёма может включать в себя умеренный двойной ингибитор CYP2C9/CYP3A4 (например, флуконазол) или умеренный ингибитор CYP2C9 в сочетании с умеренно-сильным или сильным ингибитором CYP3A4.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении сипонимода с умеренными ингибиторами CYP2C9.

Индукторы CYP2C9 и CYP3A4

Из-за риска значительного снижения экспозиции сипонимода одновременное применение сипонимода и лекарственных средств, вызывающих умеренную индукцию CYP2C9 или сильную индукцию CYP3A4, не рекомендуется. Схема совместного приёма может включать в себя умеренный индуктор CYP2C9/сильный индуктор CYP3A4 (например, рифампин или карбамазепин) или умеренный индуктор CYP2C9 в сочетании с сильным индуктором CYP3A4.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении сипонимода с умеренными индукторами CYP2C9.

Совместное использование сипонимода и умеренно (например, модафинил, эфавиренз) или сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется для пациентов с генотипом CYP2C9 *1/*3 и *2/*3.

Инфекции

Сипонимод вызывает дозозависимое снижение на 20–30 % количества периферических лимфоцитов из-за обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидных тканях. В связи с этим сипонимод может увеличить риск развития различных инфекций.

В исследовании 1 общая частота развития инфекций была сопоставимой между группами пациентов, получавшими сипонимод, и пациентами, принимавшими плацебо (49,0 % против 49,1 % соответственно). Однако опоясывающий лишай, герпетическая инфекция, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей и грибковые инфекции кожи были более частыми у пациентов, получавших сипонимод. В исследовании 1 тяжёлые инфекции возникали с частой 2,9 % у пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 2,5 % пациентов, получавших плацебо.

Начало лечения сипонимодом следует отложить у пациентов с тяжёлой активной инфекции до её разрешения. Поскольку остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение влияния на количество периферических лимфоцитов, могут сохраняться в период до 3–4 недель после отмены сипонимода, бдительность в отношении инфекции следует продолжать в течение всего этого периода.

Эффективные диагностические и терапевтические стратегии должны применяться у пациентов с симптомами инфекции во время терапии. Следует приостановить лечение сипонимодом, если у пациента развивается серьёзная инфекция.

Макулярный отёк

Макулярный отёк был отмечен у 1,8 % пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев отмечались в течение первых четырёх месяцев терапии сипонимодом.

Офтальмологическое исследование глазного дна, включая макулу, рекомендуется всем пациентам до начала лечения сипонимодом.

Решение о том, следует ли прекратить терапию сипонимодом, должно учитывать потенциальные выгоды и риски для конкретного пациента.

Респираторные эффекты

Дозозависимое снижение абсолютного объёма форсированного выдоха в течение 1 секунды (ОФВ1) наблюдалось у пациентов, получавших сипонимод уже через 3 месяца после начала лечения. В плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов снижение абсолютного ОФВ1 от исходного уровня по сравнению с плацебо составило 88 мл через 2 года. Спирометрическая оценка дыхательной функции должна проводиться во время терапии с сипонимодом, если это клинически показано.

Поражение печени

Повышение уровня трансаминаз может наблюдаться у пациентов, получающих сипонимод.

В исследовании 1 повышение уровня трансаминаз и билирубина наблюдалось у 10,1 % пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 3,7 % пациентов, получавших плацебо, главным образом отмечалось повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Пациентам, у которых на фоне приёма сипонимода развиваются симптомы, указывающие на дисфункцию печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия, сыпь с эозинофилией, желтуха и/или тёмная моча, следует проверить ферменты печени. Приёма сипонимода следует прекратить, если отмечается значительное снижение функции печени.

Повышенное артериальное давление

В исследовании 1 у пациентов, получавшие сипонимод, отмечалось увеличение, по сравнению с плацебо, систолического давления приблизительно на 3 мм рт.ст. и на 1,2 мм рт.ст. диастолического, которое впервые было обнаружено после приблизительно 1 месяца после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии сипонимодом. Повышенное артериальное давление было отмечено как побочная реакция у 12,5 % пациентов, получавших сипонимод и у 9,2 % пациентов, получавших плацебо. Во время лечения с сипонимодом следует контролировать артериальное давление.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии были зарегистрированы у пациентов, получавших модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата. Синдром обратимой задней энцефалопатии не был зарегистрированы у пациентов, получающих сипонимод. Однако, если у пациента, получающего сипонимод, развиваются какие-либо неожиданные неврологические или психиатрические симптомы, например, когнитивный дефицит, поведенческие изменения, кортикальные нарушения зрения или любые другие неврологические кортикальные симптомы, а также любой симптом, указывающий на увеличение внутричерепного давление, врач должен незамедлительно назначить полное физическое и неврологическое обследование с использованием МРТ. Симптомы синдрома обратимой задней энцефалопатии обычно обратимы, но могут развиваться в ишемический инсульт или кровоизлияние в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к тяжёлым неврологическим последствиям. Если у пациента подозревается миндром обратимой задней энцефалопатии, приём сипонимода должен быть прекращён.

Обострение сиптоматики после прекращения терапии

Случаи тяжёлого обострения заболевания редко встречаются после прекращения приёма модуляторов рецептора S1P. Возможность серьёзного обострения заболевания следует учитывать после прекращения лечения сипонимодом.

CYP2C9 генотип

Перед началом лечения сипонимодом необходимо провести тестирование пациентов для определения генотипа CYP2C9. Сипонимод противопоказан пациентам, гомозиготным по CYP2C9 *3 (то есть генотипу CYP2C9 *3/*3), что составляет приблизительно 0,4–0,5 % белой популяции.

Сипонимод оказывает минимальное влияние на способность к управлению транспортными средствами или не оказывает его вовсе. Однако, на фоне начала терапии препаратом может развиваться головокружение. В связи с вышесказанным в первый день терапии пациентам следует отказаться от управления транспортными средствам или механизмами.

• АТХ

  L04AA42, L04AE03

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Код МКБ 10

  G35 Рассеянный склероз