Сонидегиб

Сонидегиб является антагонистом протеина Smoothened (Smo), сонидегиб ингибирует сигнальный путь Hedgehog. Связывается и ингибирует Smoothened — трансмембранный белок, участвующий в трансдукции сигнала Hedgehog.

Всасывание

Менее 10 % пероральной дозы сонидегиба абсорбируется. После введения натощак одной дозы сонидегиба (от 100 мг до 3 000 мг) пациентам с базальноклеточной карциномой TC_max составлял от 2 до 4 часов. Сонидегиб проявлял дозозависимое увеличение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг, но менее пропорционально в дозах, превышающих 400 мг/сут. Равновесное состояние было достигнуто примерно через 4 месяца после начала приёма сонидегиба, коэффициент накопления = 19. После приёма 200 мг сонидегиба один раз в день C_max составлял 1 030 нг/мл, AUC_0–24 ч = 22 мкг × ч/мл, а C_min = 890 нг/мл.

Пища с высоким содержанием жиров (приблизительно 1 000 калорий с 50 % калорий из жиров) увеличивала AUC_inf и C_max сонидегиба в 7,4–7,8 раза.

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_ss/F) сонидегиба составлял 9,166 л. Сонидегиб более, чем на 97 % связывается с белками плазмы in vitro, связывание не зависело от концентрации. Исследования in vitro показали, что сонидегиб не является субстратом P-гликопротеина, MRP2 или BCRP.

Биотрансформация

Сонидегиб в основном метаболизируется с помощью CYP3A. Основным циркулирующим соединением являлся неизменённый сонидегиб (36 % циркулирующей радиоактивности).

Элиминация

Период полувыведения (T_½) сонидегиба составлял приблизительно 28 дней.

Сонидегиб и его метаболиты выводятся в основном печёночным путём. Примерно 70 % поглощённой дозы сонидегиба было обнаружено в фекалиях и 30 % выделялось с мочой. Неизменённый сонидегиб не обнаруживалась в моче.

• Местно-распространённая базальноклеточная карцинома у взрослых, которая рецидивирует после хирургической операции или лучевой терапии;
• местно-распространённая базальноклеточная карцинома у взрослых пациентов, которые не являются кандидатами на хирургическое лечение или лучевую терапию.

Применение при беременности

Сонидегиб противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции в период лечения и в течение 20 месяцев после приёма последней дозы.

Применение в период грудного вскармливания

Сонидегиб противопоказан при лактации и в течение 20 месяцев после приёма последней дозы.

Рекомендуемая доза сонидегиба составляет 200 мг внутрь, один раз в день натощак, за 1 час до или через 2 часа после еды.

Длительность курса лечения — до прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные спазмы, мышечно-скелетная боль, миалгия.

Со стороны кожи

Алопеция, зуд.

Со стороны нервной системы

Дисгевзия, головная боль.

Общие расстройства

Утомляемость, боль в месте введения, снижение веса.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, понос, боль в животе, рвота, снижение аппетита.

Эффекты других лекарственных средств на сонидегиб

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A

Необходимо избегать совместного приёма сонидегиба с сильными ингибиторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь ими: саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон.

Рекомендуется избегать совместного приёма сонидегиба с умеренными ингибиторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь ими: атазанавир, дилтиазем и флуконазол. Если необходимо использовать умеренный ингибитор CYP3A, курс приёма не должен превышать 14 дней и необходимо внимательно контролировать побочные реакции, особенно со стороны скелетно-мышечной системы.

Сильные и умеренные индукторы CYP3A

Необходимо избегать совместного приёма сонидегиба с сильными и умеренными индукторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь ими: карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой (Hypericum perforatum).

Пациенты мужского пола

Пациенты мужского пола должны использовать презервативы даже после вазектомии во время лечения сонидегибом и в течение по крайней мере 8 месяцев после приёма последней дозы.

Донорство крови

Во время лечения сонидегибом и в течение по меньшей мере 20 месяцев после приёма последней дозы, пациентам противопоказано сдавать кровь или продукты крови.

Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы

Осложнения со стороны скелетно-мышечные системы, которые могут сопровождаться подъёмами креатинкиназы в сыворотке крови, отмечаются на фоне приёма сонидегиба и других препаратов, ингибирующих сигнальный путь Hedgehog.

В объединённом анализе 12 клинических исследований с участием 571 пациента с различными прогрессирующими видами рака, приём сонидегиба в дозах от 100 мг до 3 000 мг вызвал рабдомиолиз у одного пациента (0,2 %), получавшего сонидегиб в дозе 800 мг.

В одном исследовании мышечно-скелетные побочные реакции наблюдались у 68 % (54/79) пациентов, получавших сонидегиб в дозе 200 мг в день, у 9 % (7/79) побочные реакции были отнесены к 3 или 4 классу тяжести. Наиболее частыми проявлениями скелетно-мышечных побочных реакций были: мышечные спазмы (54 %), мышечно-скелетная боль (32 %) и миалгия (19 %). Увеличение креатинкиназы в сыворотке крови наблюдалось у 61 % (48/79) пациентов, у 8 % (6/79) пациентов повышение креатинкиназы были отнесены к 3 или 4 классу тяжести. Мышечно-скелетные боли и миалгия обычно предшествуют повышению уровня креатинкиназы. Среди пациентов с повышением креатинкиназы 2 степени или выше, среднее время от начала лечения составляло 12,9 недели (диапазон от 2 до 39 недель), а медианное время до разрешения отклонения составляло 12 дней (95 % ДИ: от 8 до 14 дней). Приём сонидегиба был временно прерван у 8 % пациентов, лечение сонидегибом было прекращено у 8 % пациентов со скелетно-мышечными побочными реакциями. Частота костно-мышечных побочных реакций, требующих медицинского вмешательства (назначение магния, миорелаксантов, наркотических и ненаркотических анальгетиков) составила 29 %, в том числе четыре пациента (5 %) получали внутривенную гидратационную терапию или были госпитализированы.

• АТХ

  L01XX48, L01XJ02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C44.9 Злокачественные новообразования кожи неуточнённой области

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)