Сунитиниб

Sunitinib

Лекарственная форма

капсулы

Состав

Состав на 1 капсулу:

Компонент

Количество, мг

12,5 мг

25 мг

50 мг

Действующее вещество:

Сунитиниба малат

(в пересчёте на сунитиниб)

16,7 мг

33,4 (25,0)

56,0

(50,3)

Вспомогательные вещества:

Маннитол

80,0

39,7

79,3

Кроскармелоза натрия

6,6

5,0

10,0

Повидон К-30

5,6

4,2

8,4

Магния стеарат

1,1

1,2

2,5

Твёрдые желатиновые капсулы

Номер капсулы

4

3

2

Состав корпуса капсулы, %:

Титана диоксид

1,0000

1,3333

2,0000

Краситель железа оксид жёлтый

0,5000

0,7000

-

Краситель железа оксид красный

-

0,0900

-

Желатин

До 100

До 100

До 100

Состав крышечки капсулы, %:

Титана диоксид

1,0000

1,3333

2,0000

Краситель железа оксид жёлтый

0,5000

0,7000

-

Краситель железа оксид красный

-

0,0900

-

Желатин

До 100

До 100

До 100

Описание

Дозировка 12,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 4, корпус жёлтого цвета, крышечка жёлтого цвета

Дозировка 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 3, корпус оранжевого цвета, крышечка оранжевого цвета.

Дозировка 50 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 2, корпус белого или почти белого цвета, крышечка белого или почти белого цвета.

Содержимое капсул — порошок и/или гранулы от жёлтого до оранжевого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и КIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и продемонстрировал подавление роста опухоли или её регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT), in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Фармакокинетика

Всасывание

Сунитиниб хорошо всасывается при приёме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Сmах) составляет 6–12 часов (Tmax) после приёма. Приём пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение

Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет 95 % и 90 % соответственно без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчётного объёма распределения в тканях (Vd/F) составляет 2230 л.

При применении сунитиниба в дозах 25–100 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе.

Рассчитанные значения константы диссоциации изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) показывает, что вероятность клинически значимого взаимодействия сунитиниба и его активного метаболита с препаратами, метаболизируемыми перечисленными изоферментами, мала.

Исследование in vitro показали, что сунитиниб не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты CYP, в том числе CYP3A4.

Метаболизм

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4, фермент цитохрома P450, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23–37 % от величины площади под кривой «концентрация–время» (AUC).

При повторном ежедневном применении происходит 3–4-кратное накопление сунитиниба и 7–10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10–14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови составляет 62,9–101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Выведение

Сунитиниб выводится в основном кишечником (61 %); через почки в виде препарата и его метаболитов выводится примерно 16 % от введённой дозы. Сунитиниб и его главный активный метаболит являются основными веществами, обнаруженными в плазме, моче а кале с радиоактивностью соответственно 91,5 %, 86,4 % и  73,8 %. Меньшие метаболиты обнаруживаются в моче и кале, но не обнаруживаются в плазме. Общий клиренс при приёме внутрь достигал 34–62 л/час (с вариабельностью этого показателя у различных пациентов до 40 %).

После однократного перорального приёма сунитиниба его период полувыведения (T½) и его основного активного метаболита составляет 40–63 и 80–110 часов соотвественно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст, вес, клиренс креатинина, раса, пол или оценка согласно классификации Восточной объединенной группы онкологов (шкала ECOG) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику сунитиниба и его активного метаболита.

Масса тела и качество жизни: популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы сунитиниба в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG.

Пол: имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Пациенты с нарушениями функции печени: сунитиниб и его основной метаболит метаболизируются преимущественно ферментами печени. Системная экспозиция была одинаковой у пациентов с печёночной недостаточной лёгкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушениями функции почек: популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры сунитиниба не меняются у пациентов с клиренсом креатинина 42–347 мл/мин. После однократного введения сунитиниба его системная экспозиция не менялась у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Несмотря на то, что ни сунитиниб, ни его активный метаболит не выводятся при проведении гемодиализа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, у таки пациентов системная экспозиций была ниже на 47 % для сунитиниба и на 31 % для его активного метаболита.

Показания

  • Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости.
  • Распространённый и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения.
  • Распространённый и/или метастатический почечноклеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.
  • Нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.
  • Адъювантная терапия пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточной карциномы после нефрэктомии.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к сукитинибу или любому другому компоненту препарата.
  • Тяжёлая степень печёночной недостаточности.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Детский возраст (эффективность и безопасность сунитиниба у детей не установлена).

С осторожностью

Сунитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические препараты, или пациентам с соответствующими заболеваниями сердца (инфаркт миокарда (включая тяжёлую/нестабильную стенокардию), коронарное /периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность), цереброваскулярными осложнениями или транзиторными ишемическими нарушениями, или лёгочной эмболией, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приёме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, а также при одновременном применении с бисфосфонатами.

Применение при беременности и лактации

Исследования применения сунитиниба у беременных не проводилось.

На основании результатов доклинических исследований молено сделать. вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин. Сунитинб не следует применять беременным или женщинам, которые не используют надёжные способы контрацепции.

Во время и в течение, по крайней мере, трёх месяцу послетерапии сунитинибом необходимо использовать надёжные способы контрацепции. В том случае если препарат применяется во время беременности или беременность наступила на фоне применения сунитиниба, пациентку следует предупредить о возможно?! риске для плода. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется избегать наступления беременности в период терапии сунитинибом.

Нет данных о том, выделяется ли сунитиниб или его активный метаболит в грудное молоко. Следует прекратить грудное вскармливание на фоне приёма сунитиниба, так как обычно лекарственные средства выделяются в грудное молоко и риск побочного действия на ребёнка велик.

Способ применения и дозы

Внутрь. Приём препарата не зависит от приёма пищи.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости

Рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Распространённый и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения, или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами

Рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания

Рекомендуемая доза препарата составляет 37,5 мг ежедневно без перерыва.

Адъювантная терапия пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточного рака после нефроэктомии

Рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг в сутки и режиме 4/2 в течение девяти 6-недельных циклов (приблизительно 1 год).

Если приём препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Пациент должен принять обычную назначенную дозу на следующий день.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности суточная доза сунитиниба может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг и должна составлять не более 75 мг и не менее 25 мг для пациентов с гастроиптестинальдыми и почечноклеточными опухолями. Для адъювантной терапии почечноклеточного рака дозу можно модифицировать с шагом снижения 12,5 мг вплоть до 37,5 мг с учётом индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, использовавшаяся в исследовании адъювантной терапии почечноклеточного рака фаза 3, составляла 50 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временное прекращение приёма препарата. Для пациентов с распространённым почечноклеточным раком, которые не переносят приём сунитиниба в режиме 4 недели с перерывом в 2 недели, может быть рассмотрен режим 2 недели приёма с перерывом в 1 неделю.

Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза сунитиниба должна составлять не более 50 мг в сутки.

При появлении признаков прогрессирования заболевания применение сунитиниба следует прекратить.

Следует избегать одновременного применения сунитиниба с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться уменьшение суточной дозы сунитиниба минимум до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и минимум до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Также следует избегать совместного применения сунитиниба с потенциальными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться увеличение суточной дозы сунитиниба, которое должно проводиться поэтапно, на 12,5 мг (до 87,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 52,5 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы), основываясь на тщательном мониторировании переносимости препарата.

Применение у детей: эффективность и безопасность сунитиниба у детей не установлена.

Применение у пациентов пожилого и старшего возраста: коррекции дозы не требуется.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени: у пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек: у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени (в том числе при проведении гемодиализа) не требуется коррекции начальной дозы сунитиниба. Дальнейший подбор дозы у данной категории пациентов следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

Побочные эффекты

Наиболее важными серьёзными побочными явлениями, связанными с терапией сунитинибом, являлись: тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоцитопения, Опухолевое кровотечение, фебрильная нейтропения и повышение артериального давления.

Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с терапией сунитинибом, являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также нарушения пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, нарушение вкуса, анорексия и повышение артериального давления.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10 %; «часто» — >1 % и <10 %, «нечасто» — >0,1 % и <1 %, «редко» — >0,01 % <0,1 %, «очень редко» — <0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».

Система органов

Частота

Нежелательная реакция

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Инфекции*

Часто

Вирусные инфекции, респираторные инфекции, абсцесс, грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис

Нечасто

Некротизирующий фасциит,

бактериальные инфекции

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Анемия, нейтропения,

тромбоцитопения, лейкопения

Часто

Лейкопения

Нечасто

Тромботическая микроангиопатияа**

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Реакция гиперчувствительности

Редко

Ангионевротический отёк

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень часто

Гипотиреоз

Нечасто

Гипертиреоз, тиреоидит

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Обезвоживание**, гипогликемия

Редко

Синдром лизиса опухоли.**

Нарушения психики

Очень часто

Бессонница или повышенная сонливость

Часто

Депрессия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль, дисгевзия, нарушение вкуса

Часто

Головокружение, парестезии, периферическая нейропатия, гипестезия, гиперестезия, агевзия

Нечасто

Внутримозговое кровоизлияние**, нарушение мозгового кровоснабжения**, транзиторная ишемическая атака

Редко

Инсульт, синдром задней обратимой энцефалопатии

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

Повышение слезоотделения, периорбитальный отёк, отёк век

Нарушения со стороны сердца

Чаете

Ишемия миокардаб**, снижение или нарушение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)в

Нечасто

Инфаркт миокардаг**, сердечная недостаточность, в том числе хроническая, удлинение интервала QT на электрокардиограмме,

кардиомиопатия**, нарушение функции левого желудочка**, перикардиальный выпот, экссудативный перикардит

Редко

Мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэт»

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто

Повышение артериального давления

Часто

Венозные тромбоэмболии, в том числе тромбоз глубоких вен, «приливы», периферические отеки

Нечасто

Аневризма и расслоение артериип, Кровотечение из опухоли**

Частота неизвестна

Артериальная тромбоэмболия**

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Диспноэ, носовое кровотечение, кашель

Часто

Тромбоэмболия лёгочной артерии**, орофариангеальные болиа, кровохарканьее**, плевральный выпот, сухость слизистой оболочки полости носа, заложенность носа

Нечасто

Дыхательная недостаточность

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Боли в области животаж, диарея, тошнота, рвота, диспепсия, стоматитз, запор, глоссодиния (невралгия языка), анорексия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение**, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, вздутие живота, кровоточивость дёсен, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, хейлит, боль в области заднего прохода, геморрой, ректальное кровотечение, отрыжка, дискомфорт в животе

Нечасто

Панкреатит, перфорация хселудочно- кишечного трактаи**

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто

Печёночная недостаточность**, холециститк

Редко

Гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпьм, ладонно-подогагенный синдром (эритродизестезия), изменение окраски кожил, изменение цвета волос, волдыри, сухость кожи, эритема

Часто

Кожные реакции, поражения кожи, кожный зуд, шелушение кожи, алопеция, нарушение роста ногтей, эксфолиативный дерматит, гиперкератоз, акне, гиперпигментация кожи, экзема

Редко

Мультиформлал эритема**, синдром Стивенса-Джонсона**, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз**

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и

соединительной ткани

Очень часто

Боль в конечностях, артралгия

Часто

Миалгия, мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость

Нечасто

Формирование свищей**, остеонекроз челюсти

Редко

Рабдомиолиз**, миопатия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная недостаточность**, хроматурия, протеинурия

Нечасто

Нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, кровотечения из мочевыводящих путей, нефротический синдром

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемостьн, мукозиты, отёко, лихорадка,

Часто

Озноб, гриппоподобный синдром, боль в области грудной клетки

Нечасто

Замедленное заживление ран

Лабораторные и

инструментальные данные

Очень часто

Повышение активности липазы в плазме крови

Часто

Повышение активности амилазы и креатинин фосфокиназы в плазме крови, повышений концентрации мочевой кислоты в плазме крови, снижение концентрации белых кровяных телец в плазме крови, снижение концентрации тромбоцитов, гемоглобина в плазме крой, снижение массы тела, повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови, повышение активности «печёночных» ферментов, повышение концентрации креатинина в плазме крови

а Этот термин объединяет понятия «тромботическая микроангиопатия», «тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура», «гемолитико-уремический синдром»
б Этот термин объединяет понятия «острый коронарный синдром», «стенокардия», «нестабильная стенокардия», «окклюзия коронарных артерий», «ишемия миокарда».
в Этот термин объединяет понятия «снижение фракции выброса» и «нарушение фракции выброса»
г Этот термин объединяет понятия «острый инфаркт миокарда», инфаркт миокарда», без болевая форма инфаркта миокарда»
д Этот термин объединяет понятия «боль в гортанно-глоточной области» и «боль в области ротоглотки»
е Этот термин объединяет понятия «кровохарканье», «лёгочное кровотечение»
ж Этот термин объединяет понятия «боль в животе», боль в верхней части живота» и «боль в нижней части живота»
з Этот термин объединяет понятия «стоматит» и «афтозный стоматит»
и Этот термин объединяет понятия «перфорация желудочно-кишечного тракта» и «перфорация кишечника»
к Этот термин объединяет понятия «холецистит» и «некалькулёзный холецистит»
л Этот термин объединяет понятия «изменение окраски кожи», «окрашивание кожи в жёлтый цвет», «нарушение пигментации»
м Этот термин объединяет понятия «сыпь», «эритематозная», «пятнистая», «папулёзная», «отрубевидная», «генерализованная», «псориазоподобная»
н Этот термин объединяет понятия «усталость» и «слабость»
о Этот термин объединяет понятия «отёк лица», «отёк», «периферический отёк»
п Этот термин объединяет понятия «разрыв аневризмы», «аневризма аорты», «разрыв аневризмы аорты» и «расслоение аорты».
* Подробное описание побочных реакций см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций»
** Данная побочная реакция приводит к летальному исходу

У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог, в некоторых случаях с летальным исходом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: сообщается о случаях серьёзных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершились летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычными для онкологических пациентов, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), абсцесс (например, ротовой полости, области гениталий, аноректальной области, кожных покровов, конечностей, висцеральный абсцесс). Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную или грибковую природу.

Отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита, включая поражение промежности, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии (ТМА), иногда с летальным исходом. В таких случаях рекомендовано временно приостановить приём сунитиниба; после разрешения симптомов приём препарата может быть возобновлён по усмотрению лечащего врача.

Нарушения со стороны сосудов

Артериальные тромбоэмболии: имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе.

В клинических исследованиях отмечали развитие тромбоэмболии лёгочной артерии. В одном случае приём сунитиниба был отменен. В нескольких случаях потребовалось снижение дозы сунитиниба или временное прекращение терапия. После возобновления терапии у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии лёгочной артерии.

Венозные тромбоэмболии (ВТЭ): в исследовании гастроинтестинальных стромальных опухолей с двойной слепой фазой лечения у 7 пациентов (3 %), Получавших сунитиниб, и ни у одного из получавших плацебо возникла ВТЭ: 5 из 7 случаев включали тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3  степени тяжести, а 2 случая — явления 1 или 2 степени тяжести. Четыре из этих 7 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолям и прекратили лечение после первого возникновения ТГВ. У тринадцати пациентов (3 %) с метастатическим почечноклеточным раком из группы лечения сунитинибом, ранее не получавших лечения, и 4 (2 %) пациентов в 2 исследованиях с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, рефрактерной к терапии цитокинами, была зарегистрирована ВТЭ. У девяти из этих пациентов наблюдалась тромбоэмболия лёгочной артерии: одно явление степени 2 и восемь — степени 4. У восьми пациентов отмечался ТГВ: 1 явление степени 1, 2 явления — степени 2, 4 явления — степени 3 и 1 явление — степени 4. У одного пациента с тромбоэмболией лёгочной артерии в исследовании метастатического почечноклеточного рака, рефрактерного к терапии цитокинами, необходимо было приостановить применение препарата. Среди ранее не получавших лечения пациентов с метастатическим почечноклеточным раком из группы лечения ИФН — а у 6 (2 %) возникла ВТЭ; у 1 (<1 %) пациента ТГВ степени тяжести 3, а у 5 (1 %) пациентов — тромбоэмболия лёгочной артерии, все случаи степени тяжести 4. В исследовании адъювантной терапии метастатического почечноклеточного рака тромбоэмболия лёгочной артерии была зарегистрирована у 2,0 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 0,7 % пациентов, получавших плацебо. Случаи ТГВ регистрировались у 0,3 % пациентов, получавших сунитиниб, и пациентов, получавших плацебо.

Тромбоэмболия лёгочной артерии отмечалась приблизительно у 2,2 % пациентов с солидными опухолями, которые получали сунитиниб: Ни одно из этих явлений де привело к прекращению лечения сунитинибом; однако, в нескольких случаях необходимо было уменьшить дозу или временно прекратить лечение. После возобновления лечения случаев повторного возникновения тромбоэмболии лёгочной артерии не наблюдалось.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза з сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска н/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Пациенты, у которых наблюдаются симптомы токсического поражения мышечной ткани, должны получить соответствующую терапию.

Долгосрочная безопасность в исследованиях почечноклеточного рака: долгосрочная безопасность сунитиниба у пациентов с метастазирующим почечноклеточным раком была проанализирована в 9 завершённых клинических исследованиях применения препарата в качестве терапии первой линии у пациентов, рефрактерных к терапии бевацизумабом и цитокинами. Анализ включал данные от 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение в течение периода от 2 лет и до 6 лет. Длительное лечение сунитинибом не было связано с возникновением обусловленных проводимой терапией нежелательных явлений новых типов или большей тяжести, и, кроме гипотиреоза, токсичность не накапливалась.

Передозировка

Специфического антидота не существует. При передозировке сунитинибом лечение симптоматическое. При необходимости рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка. Имеются сообщения о случаях передозировки. В некоторых из этих случаев отмечали побочные реакции, соответствующие профилю безопасности препарата.

Взаимодействие

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, повышает Cmax и AUC0–∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 49 % и 51 % соответственно. Применение сунитиниба совместно с другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению его концентрации. Следует избегать совместного приёма ингибиторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, снижает Cmax и AUC0–∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 23 % и 46 % соответственно.

Применение сунитиниба совместно с другими индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба.

Следует избегать совместного приёма индукторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо увеличить дозу сунитиниба на 12,5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87,5 мг при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и 62,5 мг при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Особые указания

Лечение препаратом Сунитиниб следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В начале каждого цикла терапии препаратом Сунитиниб следует проводить полный анализ гематологических показателей.

Кровотечения

Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в лёгких проявляться в форме тяжёлого или жизнеугрожающего кровохарканья или лёгочного кровотечения. Имеются сообщения о развитии лёгочного кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб по поводу почечноклеточного рака, гастроинтестинальных опухолей или немелкоклеточного рака лёгких. Важно: сунитиниб не зарегистрирован для лечения немелкоклеточного рака лёгких. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свёртываемости крови.

Носовое кровотечение, связанное с терапией сунитинибом было самым частым типом кровотечений у пациентов с солидными опухолями и возникало в 8 % случаев. Отмечалось в половине случаев у пациентов с геморрагическими осложнениями.

Сердечно-сосудистая система

Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы (РТК) и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых был и зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом, такие как инфаркт миокарда (включая тяжёлую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения, или лёгочная эмболия, большему риску развития связанной с лечением дисфункции левого желудочка.

При назначении сунитиниба этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии препаратом Сунитиниб пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.

При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями ФВЛЖ менее 50 % или уменьшении этого показателя более чем на 20 % по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить приём препарата.

В пострегистрационном периоде отмечались случаи нарушения сердечной функции (иногда с летальным исходом), такие как сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда. Следует с осторожностью применять сунитиниб у пациентов с имеющимся риском развития данных нарушений. На основании данной информации предполагается, что применение сунитиниба может повышать риск развития кардиомиопатии. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, не было других факторов риска развития кардиомиопатии, кроме действия самого препарата.

Нарушения со стороны сосудов

Имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт.

Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе.

В клинических исследованиях отмечали развитие венозных тромбоэмболией, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии. При развитии тромбоэмболии лёгочной артерии в одном случае приём препарата Сунитиниб был отменен, а в нескольких случаях потребовалось снижение дозы или временное прекращение терапии. После возобновления терапии, у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии лёгочной артерии.

Нарушение вкуса

В клинических исследованиях дисгевзия наблюдалась у 28 % пациентов, получавших терапию сунитинибом.

Удлинение интервала QT

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (коррекция Фредерика). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приёме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения препаратом Сунитиниб рекомендуется ЭКГ-контроль.

Повышение артериального давления

Повышение артериального давления очень часто отмечается у пациентов, получающих терапию сунитинибом.

Пациентов следует обследовать на предмет повышения артериального давления, используя стандартные методы контроля. У пациентов с тяжёлой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии сунитинибом. Терапию возобновляют, как только удаётся купировать артериальную гипертензию.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Из клинических исследований исключали пациентов со случаями тромбоэмболии лёгочной артерии, зарегистрированных в течение 12 месяцев до начала терапии сунитинибом.

У пациентов, получавших сунитиниб в 3 фазе регистрационных исследований, отмечали случаи нарушения функции дыхательной системы (например, диспноэ, плевральный выпот, тромбоэмболия лёгочной артерии или отёк лёгких). Приблизительно 22,2 % пациентов с солидными опухолям и, которые получали терапию сунитинибом, отмечали случаи нарушения функции лёгких.

Случаи тромбоэмболии лёгочной артерии отмечали приблизительно у 3,1 % пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и у 1,2 % пациентов с распространённым и/или метастатическим почечноклеточным раком, которые получали терапию сунитинибом в 3 фазе клинических исследований. У пациентов с нерезектабельными или метастатическими высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, получавших сунитиниб в 3 фазе клинических исследований, не отмечали случаев тромбоэмболии лёгочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдались во время пострегистрационных исследований.

Аневризма и расслоение артерии

Применение ингибиторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) у пациентов с гипертензией или без неё может привести к формированию аневризмы и/или расслоению артерии. До начала терапии сунитинибом, необходимо тщательно оценить возможные риски у пациентов, имеющих такие факторы риска как гипертензия или наличие аневризмы в анамнезе.

Нарушение функции щитовидной железы

Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль. Также рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом.

В пострегистрационных клинических исследованиях отмечали случаи гипертиреоза, в некоторых случаях с последующим развитием гипотиреоза.

Кожа и подкожные ткани

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения сунитинибом может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (жёлтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи. Другими возможными нежелательными явлениями при применении сунитиниба могут быть сухость, истончение кожи или образование на ней трещин, пузырей или появление местной сыпи на ладонях и ступнях.

Данные эффекты не имеют склонности к распространению, обычно обратимы и в большинстве случаев не приводили к необходимости отмены терапии.

Отмечались редкие случаи тяжёлых поражений кожи, таких как мультиформная эритема, поражения кожи, похожие на синдром Стивенса-Джонсона, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Следует отменить терапию сунитинибом в случае развития симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или мультиформной эритемы (например, прогрессирующая кожная сыпь, обычно с образованием пузырей и поражением слизистых оболочек). Если диагноз синдрома Стивенса-Джонсона подтверждается, терапию не возобновляют. В некоторых случаях пациенты с подозрением на мультиформную эритему переносили возобновление терапии в меньших дозах после раз решения симптомов поражения кожи; некоторые из этих пациентов одновременно получали терапию глюкокортикостероидами или антигистаминными препаратами.

Поражение желудочно-кишечного тракта

У пациентов с интра-абдоминальными опухолями, получающими терапию сунитинибом, отмечали серьёзные осложнения (в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта), в некоторых случаях с летальным исходом.

Тошнота, диарея, диспепсия, стоматит и рвота могут возникать при применении сунитиниба. В таких случаях следует рассмотреть возможность применения противорвотных или противодиарейных препаратов в качестве поддерживающей терапии.

Панкреатит

В клинических исследованиях при применении сунитиниба отмечали случаи развития панкреатита. У пациентов с различными солидными опухолям и, получающими терапию сунитинибом, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в плазме крови. Повышения активности липазы были преходящими и в основном не сопровождались симптомами панкреатита. Во время лечения сунитинибом периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита следует прекратить лечение сунитинибом и провести соответствующую терапию.

Судороги

У пациентов с радиологическими признаками метастазов в головной мозг или с синдромом задней обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог (в некоторых случаях с летальным исходом).

Пациентов с метастазами в головой мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как повышение артериального давления, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль артериального давления. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить приём сунитиниба. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

Тромботическая микроангиопатия

В кинических исследованиях и при постмаркетинговом применении сунитиниба в монотерапии и в комбинации с бевацизумабом, сообщалось о случаях ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпура и гемолитико-уремический синдром, иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу. При развитии у пациентов ТМА применение сунитиниба необходимо прекратить. После прекращения лечения наблюдалось исчезновение симптомов ТМА.

Протеинурия

Имеются сообщения о развитии протеинурии или нефротического синдрома на фоне терапии сунитинибом.

Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приёма сунитиниба у пациентов с протеинурией средней или тяжёлой степени тяжести не оценивалось. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.

Гипогликемия

Во время терапии сунитинибом у некоторых пациентов отмечали снижение концентрации глюкозы в крови. В некоторых случаях такие изменения сопровождались клиническими симптомами. Следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и, при необходимости, корректировать дозу гипогликемических препаратов.

Гепатотоксичность

Во время терапии сунитинибом отмечались случаи печёночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Следует контролировать показатели «печёночных» ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, концентрация билирубина) до начала терапии сунитинибом, во время каждого цикла терапии и при наличии клинических показаний. При развитии побочных эффектов со стороны функции печени III и IV степени следует приостановить приём препарата. В случае если симптомы гепатотоксичности не разрешаются, применения препарата следует отменить.

Гематологические нарушения

Имеются сообщения о снижении количества нейтрофилов и тромбоцитов на фоне применения сунитиниба. Перечисленные случаи не являются кумулятивными, обычно были обратимыми и не приводили к отмене терапии. В некоторых случаях отмечалось развитие фатального кровотечения в сочетании с тромбоцитопенией.

У пациентов, получающих лечение сунитинибом, перед началом каждого цикла терапии следует проводить полный анализ крови.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с большой опухолевой массой (до начала лечения сунитинибом) должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, так как у них имеется наибольший риск развития синдрома лизиса опухоли.

Инфекции и инвазии

Сообщается о случаях серьёзных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часто из которых завершились летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычным для онкологических пациентов, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), сепсис. Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную и грибковую природу.

Некротизирующий фасцит

Имеются сообщения о редких случаях развития некротизирующего фасцита, в том числе промежности, в некоторых случаях с летальным исходом. При развитии данного нежелательного явления следует отменить приём сунитиниба и назначить соответствующее лечение.

Хирургические вмешательства

На фоне применения сунитиниба отмечали случаи замедленного заживления ран. В случае необходимости проведения обширного хирургического вмешательства, рекомендуется временная приостановка приёма сунитиниба. Имеются ограниченные данные о времени после операции, по окончании которого возможно возобновить терапию. Таким образом, решение о возобновлении терапии следует принимать на основании оценки состояния раны после операции.

Остеонекроз челюсти

На фоне применения сунитиниба отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большая часть случаев отмечалась у пациентов на фоне внутривенного введения бисфосфонатов, приём которых является фактором риска развития остеонекроза челюсти. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сунитиниба и внутривенных форм бисфосфонатов.

Кроме того, инвазивные процедуры по поводу заболеваний полости рта также являются факторами риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом терапии сунитинибом следует провести стоматологическое обследование.

Реакция гиперчувствителъности/ангионевротический отёк

В случае развития ангионевротического отёка в результате реакции гиперчувствительности следует прекратить терапию сунитинибом и назначить стандартное лечение.

Образование свищей

Имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом.

При образовании свищей терапию сунитинибом следует прекратить. Имеются ограниченные данные о применении сунитиниба после образования свищей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Нет данных о влиянии препарата Сунитиниб на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной ткани, органов зрения или нервной системы при применении препарата Сунитиниб следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 12,5 мг, 25 мг, 50 мг.

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Сунитиниб: