Амбризентан

Амбризентан — селективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа А (ЕТА).

Эндотелин-1 (ET-1) — сильный аутокринный и паракринный пептид. В гладких мышцах сосудов и в эндотелии эффекты эндотелина-1 опосредуются двумя типами эндотелиновых рецепторов — ЕТА и ЕТВ. Активация ЕТА-рецепторов вызывает преимущественно вазоконстрикцию и клеточную пролиферацию; активация ЕТВ-рецепторов вызывает главным образом вазодилатацию, антипролиферативный эффект, способствует клиренсу ЕТ-1.

У больных с лёгочной артериальной гипертензией концентрация ЕТ-1 в плазме крови повышается в 10 раз и коррелирует с повышением давления в правом предсердии и степенью тяжести заболевания. Концентрации ЕТ-1 и мРНК ЕТ-1 повышаются в 9 раз в лёгочной ткани у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, преимущественно в эндотелии лёгочных артерий. Эти данные позволяют предположить, что ЕТ-1 может играть критическую роль в патогенезе и прогрессировании лёгочной артериальной гипертензии.

Фармакокинетика амбризентана у здоровых добровольцев характеризуется линейной зависимостью от дозы. После приёма внутрь амрбизентан всасывается, максимальная концентрация достигается приблизительно через 1,5 часа. AUC в плазме метаболита 4-гидроксиметил амбризентана составляет иблизительно 4 % от AUC исходного вещества. Приём пищи не влияет на биодоступность.

Связь с белками около 99 %. C_ss в среднем составляет 15 % от C_max. Фактор кумуляции составляет около 1,2 после длительного применения.

В исследованиях in vitro показано, что амбризентан является субстратом Р-гликопротеина. In vivo инверсия S-амбризентана в R-амбризентан отрицательна.

Период полувыведения амбризентана составляет 15 часов. Эффективный период полувыведения амбризентана составляет около 9 часов. Среднее значение клиренса при приёме внутрь составляет 38 мл/мин и 19 мл/мин у здоровых добровольцев и у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией соответственно.

Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печёночного и/или внепечёночного метаболизма. 40 % принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде исходного амбризентана, а 21 % — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приёма внутрь приблизительно 22 % принятой дозы обнаруживается в моче: 3,3 % в виде неизменённого амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов.

Лечение лёгочной артериальной гипертензии для улучшения переносимости физической нагрузки замедления прогрессирования клинических симптомов. В исследованиях установлена эффективность преимущественно у пациентов с симптомами, которые соответствовали функциональному классу II–III и идиопатической этиологии или наследственной этиологии (64 %) или лёгочная артериальная гипертензия, связанная с заболеваниями соединительной ткани (32 %).

• Идиопатический лёгочный фиброз с или без вторичной лёгочной гипертензии;
• тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• повышение активности печёночных трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы;
• беременность (наступившая или планируемая);
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к амбризентану.

Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени, гематологические нарушения, задержка жидкости, веноокклюзионные заболевания лёгких.

У пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.

Амбризентан обладает тератогенным действием.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции во время терапии и в течение не менее 3 месяцев после её завершения.

Амбризентан противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Противопоказано при повышении активности печёночных трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Противопоказано при тяжёлой степени печёночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

С осторожностью при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени; у пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (сведения о безопасности и эффективности применения отсутствуют).

Доза амбризентана составляет 5 мг 1 раз/сут, при хорошей переносимости возможно увеличение дозы до 10 мг 1 раз/сут.

Применение амбризентана в дозе более 10 мг у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией не изучено.

Со стороны крови и лимфатической системы

Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита.

Со стороны нервной системы

Головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ощущение сердцебиения, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы

Заложенность носа (отёк слизистой носа), синусит, ринофарингит, одышка (включая одышку при физической нагрузке).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе, запор, тошнота, рвота.

Общие реакции

Периферические отёки, задержка жидкости.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулёзная сыпь, папулёзная сыпь, кожный зуд).

Максимальная суточная доза 10 мг.

Симптомы

Головные боли, приливы, головокружения, тошнота, заложенность носа, выраженное снижение артериального давления.

Лечение

Симптоматическая терапия. В случае выраженного снижения артериального давления может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить объём циркулирующей крови введением кристаллогидратов), направленных на поддержку артериального давления. Специфического антидота нет.

При многократном совместном приёме амбризентана и циклоспорина биодоступность амбризентана возрастала приблизительно в 2 раза у здоровых добровольцев, поэтому при данной комбинации дозу амбризентана следует уменьшать до 5 мг 1 раз/сут.

При одновременном приёме следующие лекарственные средства не оказывали существенного влияния на C_max и AUC амбризентана: микофенолат мофетил, омепразол, кетоконазол, рифампицин, ритонавир, силденафил, такролимус, тадалафил, варфарин (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приёме амбризентан не вызывал существенных изменений C_max и AUC следующих лекарственных средств: циклоспорин, дигоксин, этинилэстрадиол, норэтидрон, микофеноловая кислота, ритонавир, силденафил, десметилсилденафил, тадалафил, варфарин, S-варфарин, R-варфарин (коррекция дозы не требуется).

Не рекомендуется применять амбризентан у пациентов с клинически значимой анемией. Если в процессе лечения наблюдается клинически значимое уменьшение концентрации гемоглобина и другие причины исключены этого эффекта, следует отменить амбризентан.

При симптомах задержки жидкости проводится терапия с применением диуретиков. Если симптомы задержки жидкости продолжают усиливаться, следует провести обследование, соответствующую терапию, при необходимости отменить амбризентан. При декомпенсации сердечной недостаточности необходима госпитализация.

Периферические отёки наблюдались чаще и протекали тяжелее у пациентов пожилого возраста.

При развитии веноокклюзионной болезни лёгких на фоне применения амбризентана, его следует отменить.

До начала лечения амбризентаном, через 1 месяц лечения и затем периодически следует контролировать концентрацию гемоглобина.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени коррекция дозы амбризентана не требуется. Данных о применении амбризентана у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек нет. Влияние гемодиализа на распределение амбризентана не изучено.

Данных о применении амбризентана при лёгких нарушениях функции печени нет; следует иметь в виду, что в таких случаях возможно повышение биодоступности амбризентана. Амбризентан следует отменить, если в процессе лечения происходит повышение активности трансаминаз более чем в 3 раз выше верхней границы нормы или повышение концентрации билирубина более 2 раз выше верхней границы нормы или при наличии симптомов нарушения функции печени.

Нельзя исключить, что антагонисты эндотелиновых рецепторов, в том числе амбризентан, способны оказывать нежелательный эффект на сперматогенез.

• АТХ

  C02KX02

• Фармакологическая группа

  Прочие сердечно-сосудистые средства

• Коды МКБ 10

  I27 Другие формы лёгочно-сердечной недостаточности

  I27.0 Первичная лёгочная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)