Доксорубицин-ДЕКО

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

1 флакон содержит:

активное вещество:

доксорубицина гидрохлорид — 10.0 мг

вспомогательное вещество:

лактозы моногидрат — 50.0 мг

1 флакон содержит:

активное вещество:

доксорубицина гидрохлорид — 50.0 мг

вспомогательное вещество:

лактозы моногидрат — 250 мг.

Ломкая спрессованная или пористая масса оранжево-красного цвета.

Рак молочной железы, мелкоклеточный рак лёгкого, мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный генатоцеллюлярный рак, инсулинома, карциноид, злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома Юинга, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши при СПИДе, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

• Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;

• Беременность, период грудного вскармливания.

Внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество лейкоцитов менее 2000 клеток/мм³, количество тромбоцитов менее 50000 клеток/мм³, печёночной недостаточности тяжёлой степени тяжести, тяжёлой патологии сердечно-сосудистой системы (нестабильной стенокардии, прогрессирующей сердечной недостаточности, тяжёлых нарушениях ритма и проводимости, острых воспалительных заболеваниях сердца, инфаркте миокарда в последние шесть месяцев, кардиомиопатии), предшествующей терапии другим атрациклинам и антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых вирусных инфекциях (в том числе, ветряной оспе, опоясывающем герпесе).

• Введение в мочевой ПУЗЫРЬ противопоказано при: инфекциях мочевыводящих путей, инвазивных опухолях с пенетрацией в мышечную стенку мочевого пузыря, воспалении мочевого пузыря, гематурии.

• Опухолевая инфильтрация костного мозга (может потребоваться снижение готовых доз или увеличение интервалов между дозами);
• заболевания сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах);
• предшествующая интенсивная химиотерапия;
• печёночная недостаточность (лёгкой и средней тяжести);
• в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией;
• уратный нефролитиаз (в том числе в анамнезе);
• дети;
• пожилые пациенты;
• пациенты с ожирением;
• пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (при внутриартериальном введении доксорубицина);
• подагра, в том числе в анамнезе;
• паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Препарат противопоказан при беременности и лактации.

Внутривенное, внутриартериальное, внутрипузырное введение.

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью.

Необходимую дозу препарата растворяют в 0,9 % растворе натрия хлорида или воде для инъекций до концентрации не более 1 мг/мл.

При внутривенном введении препарат вводится струйно в течение 3–5 мин — лучше через трубку системы для внутривенного введения во время капельного введения 5 % декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида (для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации).

- В качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/кв.м с интервалом в 3–4 недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить по 25-30 мг/кв.м/сут в течение первых трёх дней подряд).

- Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения препарата но 10–20 мг/кв.м.

- В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30–60 мг/кв.м каждые 3–4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/кв.м.

У пациентов, получавших ранее лучевую терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавших другие кардиотоксические препараты, суммарная доза доксорубицина не должна превышать 400 мг/кв.м.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

- если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1,2–3 мг/дл, то вводимая доза препарата должна быть снижена на 50 % от рекомендованной; если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл, то вводимая доза препарата должна быть снижена на 75 % от рекомендованной.

Подавление функции костного мозга.

При выраженной миелосупрессии уменьшение дозы доксорубицина рекомендуется осуществлять следующим образом:

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию; у детей; у пациентов пожилого возраста; у пациентов е ожирением (если масса тела составляет более 130 % от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина); а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введён внутриартериально в главную печёночную артерию в дозе 30-150 мг/кв.м с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространённый некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не является подходящим для лечения инвазивных опухолей с пенетрацией в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения — 30–50 мг на инстилляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора — 1 мг/мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую оболочку мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приёма жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь очень низкое.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для повторных инстилляций, следует дополнительно растворить в 50–100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного кагала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Со стороны органов кроветворения:

дозозависимая обратимая лейкопения и нейтропения, инфекции и кровотечения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10–14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/ или патологические изменения на электрокардиограмме (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии доксорубицина.

Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами хронической сердечной недостаточности (ХНС) (одышка, отёк лёгких, периферические отёки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжёлой формой, вызванной антрациклинами кардиомиопатии, является опасная для жизни хроническая сердечная недостаточность (ХСН), которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.

Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию лёгочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, мукозит, стоматит или эзофагит (в тяжёлых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит, некротический колит, дегидратация, повышение активности «печёночных» ферментов, гипербилирубинемия.

Со стороны мочевыделительной системы:

окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней мосле введения доксорубицина, гиперурикемия. острая почечная недостаточность.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет нобле окончания терапии).

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2–3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, кожная сыпь, зуд, акральная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, покраснением и опуханием), онихолизис. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4–7 дней) отмечались гиперчувствительность раздражённой кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отёк, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны нервной системы:

периферийная нейропатия в форме региональных сенсорных и/или двигательных нарушений была отмечена у пациентов при внутривенном введении доксорубицина, в основном в сочетании с цисплатином.

Судороги и кома отмечались у пациентов, получавших доксорубицин в комбинации с цисплатином и винкристином.

Аллергические реакции:

дерматит, крапивница, отёк Квинке, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции:

при внутривенном введении нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжёлое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

У детей — развитие поздних неопластических заболеваний.

При внутриартериальном введении доксорубицина в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счёт рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, распространённый некроз перфорируемой ткани.

При внутрипузырном введении могут появляться симптомы химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), констрикция мочевого пузыря, окрашивание мочи в красный цвет.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, повышение массы тела, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфобластного или миелобластного лейкоза, лучевая пневмония, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, кровотечение, септический шок.

Симптомы: тяжёлая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, острое поражение миокарда.

Антидот к доксорубицину неизвестен.

Лечение: Симптоматическая терапия, сопровождающаяся госпитализацией.

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта.

При одновременном применении доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, фторурацил и /или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.

Па фоне терапии доксорубицином возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности меркаптопурина.

Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Стрептозоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.

Урикозурические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

Цитарабин при применении с доксорубицином усиливает (взаимно) частоту и выраженность побочных эффектов.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается повышение концентрации доксорубицина в плазме и усиление миелотоксического действия.

Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

При сочетанном применении с дактиномицином. даунорубицином, митомицином возможно усиление кардиотоксического действия. Рекомендуемая доза доксорубицина — не более 400 мг/кв.м. Применение доксорубицина у больных, получавших полные кумулятивные дозы даунорубицина или доксорубицина (в анамнезе), не рекомендуется.

Одновременное применение с верапамилом увеличивает концентрации доксорубицина в плазме крови и повышается его эффективность.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома P450 (например, циметидин, ранитидин) могут снижать метаболизм доксорубицина. в результате повышая риск развития его токсических эффектов.

Индукторы ферментов системы цитохрома P450 (например, рифампицин, барбитураты) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.

Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин-индуцированную нейтро- и тромбоцитопению.

Доксорубицин уменьшает всасывание противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты) и снижает их содержание в плазме крови.

Доксорубицин может снижать биодоступность дигоксина при пероральном его применении. Поэтому во время лечения доксорубицином необходимо регулярно проверять, концентрацию дигоксина в плазме крови.

Использование трастузумаба в комбинации с доксорубицином (и другими антрациклинами) связано с высоким кардиотоксическим риском. Поэтому трастузумаб не должен применяться в комбинации с антрациклинами. В случае необходимости применения антрациклинов. следует тщательно контролировать сердечную функцию. Использование антрациклинов после окончания терапии трастузумабом может иметь повышенный риск кардиальной токсичности. Если возможно, между окончанием терапии трастузумабом и началом лечения антрациклинами следует выдержать достаточный интервал времени (до 24 недель). В любом случае необходимо тщательно наблюдать за состоянием сердечной деятельности.

Комбинации доксорубицина с амфотерицином В следует избегать, поскольку она может привести к выраженной нефротоксичности.

При одновременном применении доксорубицина и сорафениба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечали как увеличение AUC (площади под (фармакокинетической кривой «концентрация–время») доксорубицина на 21-47 %, так и отсутствие изменения данного показателя. Клиническое значение данного наблюдения неизвестно.

На фоне применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов повышается риск проявления кардиотоксичности доксорубицина; при одновременном применении необходим мониторинг функций сердца.

При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотки крови.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, фторурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, другими противоопухолевыми препаратами.

При лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, поэтому при одновременном приёме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время после окончания лечения: интервал варьирует от 3 мес. до 1 года.

Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканальная радиоизотопная ангиография, а также ЭКГ-контроль. Если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30 % от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5 % по данным эхокардиограммы. рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно её не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) кардиотоксичпость (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Риск развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2 % при суммарной дозе, равной 300 мг/кв.м; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/кв.м. После чего развитие хронической сердечной недостаточности резко возрастает, поэтому рекомендуется не превышать общую суммарную дозу 550 мг/кв.м. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антрацендионами, предшествующая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно строгим, а общая кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/кв.м. Вызванная доксорубицином кардиотоксичпость развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время лечения каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печёночных функциональных тестов.

У пациентов с избыточной массой тела (> 130 % от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина уменьшается.

Доксорубицин выделяется, главным образом, с желчью. До лечения и во время его проведения следует контролировать общий билирубин в сыворотке крови. У пациентов с повышенными значениями билирубина, как правило, отмечается замедленный клиренс и более высокий процент токсических последствий. В таких случаях рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функций печени доксорубицин применять нельзя.

У больных, получавших доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без неё. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении доксорубицина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, влияющими на синтез ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1–3 года.

При появлении первых признаков экстравазии доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятие по устранению последствий экстравазии. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами, мелкие вены или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

следствие инъекции в мелкую вену или в связи с неоднократным введением препарата в одну и ту же вену, может сформироваться флебосклероз.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток Может наблюдаться гиперурикемия. в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз ротивоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Мукозит/стоматит обычно развивается вскоре после введения препарата и в тяжёлых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки. В большинстве случаев указанные нежелательные явления разрешаются к третьей неделе с терапии.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом, в интервале от 3 мес. года после приёма препарата; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; следует бегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и к минимум в течение 3 месяцев после следует применять надёжные методы контрацепции.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется работать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При падании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании доксорубицина в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаз большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Учитывая, что при применении доксорубицина у больных могут развиться тошнота, рвота, слезотечение и другие симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения рекомендуется воздержаться.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 10 мг и 50 мг.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - антибиотик

• АТХ

  L01DB01

• Действующее вещество

  Доксорубицин