Справочник лекарств

    Гистамель

    , капсулы
    Gistamel

    Регистрационный номер

    Торговое наименование

    Гистамель

    Международное непатентованное наименование

    Лекарственная форма

    капсулы

    Состав

    Состав на одну капсулу

    Действующее вещество: иматиниба мезилат — 119,50 мг в пересчёте на иматиниб — 100,0 мг; Вспомогательные вещества: до получения массы содержимого капсулы 230 мг: целлюлоза микрокристаллическая — 92,0 мг, кросповидон (полипласдон XL-10) — 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный (кремния диоксид коллоидный безводный) — 2,0 мг, магния стеарат -1,5 мг; Твёрдые желатиновые капсулы: краситель хинолиновый жёлтый (E104) — 0,9197 %, краситель солнечный закат жёлтый (E110) — 0,0044 %, титана диоксид (E171) — 1,3333 %, желатин — до 100 %.

    Описание

    Твёрдые желатиновые капсулы № 1 жёлтого цвета. Содержимое капсул — порошок от белого до бело-жёлтого цвета.

    Код АТХ

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика

    Иматиниб — противоопухолевый препарат, оказывающий избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Вcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson). На клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
    При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных и выживаемости без признаков заболевания. Адьювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей значительно снижает риск развития рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания.

    Фармакокинетика

    После приёма внутрь препарат хорошо абсорбируется, биодоступность составляет в среднем 98 %. Максимальная концентрация Cmax в плазме крови достигается через 2–3 ч и составляет 0,6 — 1,2 мкг/мл. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивается пропорционально повышению дозы. При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение TCmax иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).
    Связь с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином и альфа 1-кислым гликопротеином составляет 95 %. В незначительной степени препарат связывается с липопротеинами.
    Метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита — N- деметилированного производного пиперазина. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба. При повторных приёмах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза. После приёма одной дозы препарат выводится в течение 7 дней преимущественно в виде метаболитов: 68 % — кишечником, 13% — почками; в неизменённом виде — 25 % (5% — почками, 20% — кишечником). Средняя величина клиренса иматиниба у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг составляет 8,5 л/ч. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела от 50 до 100 кг средние величины клиренса иматиниба различаются не существенно и не требуют коррекции дозирования препарата. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объёма распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными препаратами не существенны и не требуют изменения дозы.
    У детей и подростков младше 18 лет AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приёма по 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
    У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
    При применении иматиниба у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2,0 раза. Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

    Показания

    - Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+XMЛ) у детей и взрослых;
    - Ph+XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
    - впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
    - рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
    - миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
    - системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
    - гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
    - неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117), у взрослых пациентов;
    - адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по с- Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
    - неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

    С осторожностью

    у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (возможно усиление действия иматиниба), у пациентов, находящихся на гемодиализе (нет данных о применении), у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности.

    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

    Способ применения и дозы

    Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком (50-100 мл), размешивая ложкой. Полученную суспензию принимают внутрь сразу после приготовления. Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.
    При хроническом миелолейкозе (XMЛ) рекомендуемая доза препарата зависит от фазы заболевания.
    У взрослых рекомендуемая суточная доза в стадию ремиссии составляет 400 мг, в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
    При прогрессировании заболевания, при отсутствии гематологического эффекта после 3 месяцев терапии, цитогенетического эффекта через 12 месяцев лечения или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического эффекта и отсутствии побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадию ремиссии — с 400 до 600 мг/сут или до 800 мг/сут, в фазу акселерации и при бластном кризе — с 600 до 800 мг/сут (по 400 мг 2 раза в день). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.
    У детей старше 2-х лет расчёт дозы основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.
    При Ph+ остром лимфобластном лейкозе (OЛЛ) рекомендуемая доза иматиниба составляет 600 мг в сутки.
    При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг в сутки.
    При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг в сутки.
    При отсутствии побочных эффектов и недостаточном эффекте возможно увеличение суточной дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
    При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить.
    При применении в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальным стромальными опухолям рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. Рекомендуемая продолжительность лечения 3 года.
    При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомеу взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 800 мг в сутки. При системном мастоцитозе (СМ) у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом при отсутствии D816V c-Kit мутации, как и при неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии, рекомендуемая доза составляет 400 мг, при системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
    При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.
    Терапия у особых групп пациентов
    При нарушении функции печени всех степеней тяжести иматиниб назначают в минимальной суточной дозе 400 мг. При тяжёлой печёночной недостаточности препарат назначают с осторожностью. При увеличении концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), активности «печёночных» трансаминаз — в 5 раз лечение временно приостанавливают до снижения концентрации билирубина до уровня менее 1,5><ВГН и активности «печёночных» трансаминаз менее 2,5><ВГН. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей с 340 мг до 260 мг/м2 в сутки.
    У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек лечение следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз в сутки. При непереносимости препарата начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. При развитии любого серьёзного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
    Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения
    При системном мастоцитозе (СМ) и, гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой (начальная доза препарата 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до 1 × 109/л, (1 тыс./мкл), тромбоцитов — до 50 × 109/л (50 тыс./мкл) рекомендуется отменить приём препарата до нормализации соответствующих показателей (нейтрофилов — не менее 1,5 × 109/л (1,5 тыс./мкл), тромбоцитов — не менее 75 × 109/л (75 тыс./мкл); возобновить приём препарата в дозе, применяемой до прерывания терапии. При хронической фазе XMJI у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых, в случае появления нейтропении и тромбоцитопении, снижении нейтрофилов до 1 × 10 %, (1 тыс./мкл), тромбоцитов — ДО 50 X 109/л (50 тыс./мкл) лечение прекращают до нормализации соответствующих показателей (нейтрофилов — не менее 1,5 × 109/л (1,5 тыс./мкл) тромбоцитов — не менее 75 × Ю9/л (75 тыс./мкл) лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг/сут, у детей — 340 мг/м2); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 мг/сут, у детей — 260 мг/м ).
    В фазу акселерации и властного криза XMЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЯ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых -600 мг, для детей — 340мг/м2) в случае снижения нейтрофилов менее 0,5 × 10 /л (500/мкл), тромбоцитов — менее 10 × 109/л (10 тыс./мкл) после одного и более месяцев лечения, рекомендуется:
    - проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (проводят биопсию костного мозга); если цитопения не связана с лейкозом, дозу иматиниба снижают до 400 мг, у детей — 260 мг/м2; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 недель, дозу уменьшают до 300 мг, у детей — 200 мг/м ; если цитопения сохраняется в течение 4 недель, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1 × 109/л (1 тыс./мкл), тромбоцитов
    - не менее 20 × 109/л (20 тыс./мкл), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 мг/сут, у детей
    - 260 мг/м2.
    При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза 800 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1 × 109/л (1000/ мкл) и/или числа тромбоцитов менее 50 × 109/л (50тыс/мкл) рекомендуется: отменить приём препарата до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет нормальных показателей (нейтрофилов — не менее 1,5 × 10 %, (1,5 тыс./мкл), тромбоцитов — не менее 75 × 109/л (75 тыс./мкл); возобновить лечение в дозе 600 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1 × 10 /л (1000/мкл) и/или числа тромбоцитов менее 50 × 10 % (50тыс/мкл) следует отменить приём препарата до нормализации числа нейтрофилов и тромбоцитов, затем возобновить лечение в уменьшенной дозе 400 мг.

    Побочное действие

    При длительном ежедневном приёме внутрь у пациентов с XMЛ иматиниб переносится хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приёмом препарата, были преходящие лёгкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, боль в животе. Все эти явления легко купировались. Другими нежелательными явлениями, возникающими при применении иматиниба, являются синдром лизиса опухоли, острая генерализованная пустулезная экзантема (редко), и задержка роста у детей (частота неизвестна). Наиболее часто отёки отмечаются у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями, получающих иматиниб в дозе 800 мг/сут.
    У пациентов с XMЛ и с неоперабельными/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие НЯ, перечисленные с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 — <1/10), нечасто (>1/1000 — <1/100), редко (>1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:
    Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.
    Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.
    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, часто — панцитопения, фебрильная нейтропения, нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия, редко — гемолитическая анемия.
    Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия, нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.
    Нарушения психики: часто — бессонница, нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо, редко — спутанность сознания.
    Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерв.
    Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, кровоизлияния в стекловидное тело, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, нечёткость зрения, нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отёк, редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.
    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха
    Нарушения со стороны сердца: нечасто — сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, отёк лёгких, тахикардия, «приливы», редко — аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит.
    Нарушения со стороны сосудов: нечасто — кровоизлияния; редко — гематомы, похолодание конечностей, повышение или понижение артериального давления, синдром Рейно.
    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко плевральная боль, лёгочный фиброз, лёгочная гипертензия, лёгочные кровоизлияния.
    Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.
    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печёночных» ферментов, нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, печёночная недостаточность, некроз печени.
    Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отёки, дерматит, экзема, кожная сыпь, часто — отёчность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации, нечасто — пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь, редко — фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, лейкокластическнй васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.
    Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, часто — отёчность суставов, нечасто — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артриты; частота неизвестна — замедление роста у детей.
    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
    Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желёз: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки, очень редко — у женщин кровотечение из кисты жёлтого тела/яичника.
    Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отёки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто — боль в груди, общее недомогание.
    Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение содержания креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в плазме крови, редко — повышение активности амилазы в плазме крови.
    При применении иматиниба в клинической практике, а так же в ходе дополнительных исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 — <1/10), нечасто (>1/1000 — <1/100), редко (>1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:
    Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отёк мозга.
    Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.
    Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто — тромбозы/эмболии, редко — перикардит, тампонада сердца, очень редко — анафилактический шок.
    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.
    Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто — паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли, некроз гастроинтестинальной опухоли, перфорация гастроинтестинальной опухоли, редко — дивертикулит.
    Дерматологические реакции: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.
    Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

    Передозировка

    Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приёме иматиниба в дозе 1200 — 1600 мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приёме препарата в дозе 1800-3200 мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.
    При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отёк лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности «печёночных» трансаминаз. При приёме препарата в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.
    При приёме препарата в дозе 400 мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980 мг — снижение числа лейкоцитов и диарея. Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    Увеличение концентрации иматиниба в плазме крови возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) вследствие замедления метаболизма иматиниба. Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами — ингибиторами изофермента CYP3A4.
    Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, примидона) может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме крови.
    При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин и пимозид). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе статины).
    Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониториг протромбинового времени в начале и конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования препарата. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных производных гепарина. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде повышения концентрации «печёночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.
    При комбинации препарата и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3А4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6 отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с препаратом Гистамель, изменения режима дозирования не требуется.

    Особые указания

    Лечение препаратом проводится только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
    При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.
    Эффективность и безопасность применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет пока не установлена. Рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих иматиниб, в связи с имеющимися сообщениями о задержке их роста. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.
    В связи с тем, что препарат вызывает задержку жидкости в организме, пациентам необходимо регулярно следить за массой тела. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела необходимо временно прекратить терапию и назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпот, застойной сердечной и почечной недостаточностью.
    Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.
    Во время терапии необходимо регулярно контролировать клинические анализы крови и функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочную фосфатазу). Выраженное повышение активности «печёночных» трансаминаз или концентрации билирубина возможно у пациентов с XMJT и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения.
    У пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия на фоне применения иматиниба, необходимо регулярно проводить контроль концентрации тиреотропного гормона во избежание развития гипотиреоза. У пациентов с гиперэозинофильным синдромом и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечены случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются применением системных глюкокортикостероидов, временной отменой препарата и принятием мер по поддержанию кровообращения.
    У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ- исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом.
    Во время терапии препаратом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надёжные способы контрацепции.
    У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев; в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5,4 %), кровотечения из пухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7 %). Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями при начале терапии иматинибом. Выраженное повышение активности «печёночных» трансаминаз или билирубина
    отмечалось у менее чем 3 % пациентов с XMJ1 и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).
    У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли в редких случаях может привести к перфорации. Непроходимость ЖКТ может возникнуть у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых её причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведённой операции на ЖКТ (в случае применения препарата иматиниба в качестве адъювантной терапии).
    Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Гистамель следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

    Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как головокружение, повышенная утомляемость, нечёткость зрения могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.
    В связи с этим, больным, получающим препарат Гистамель, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортом и занятии этими видами деятельности.

    Форма выпуска

    Капсулы по 100 мг.

    По 10 или 12 капсул в контурной ячейковой упаковке. По 12, 60 или 120 капсул в банке полимерной. Каждую банку или 6, или 12 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул, или 5, или 10 контурных ячейковых упаковок по 12 капсул вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

    Хранение

    При температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    2 года.
    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек

    Отпускают по рецепту

    Производитель

    Верофарм, АО, Российская Федерация

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Гистамель: