Изавуконазол

Изавуконазол — противогрибковое средство, производное триазола. Ингибирует синтез клеточной мембраны гриба. Изавукоанзол проявляет противогрибковую активность против большинства штаммов Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и Mucorales, таких как виды Rhizopus oryzae и Mucormycetes, in vivo и in vitro.

Механизм действия

В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов. путём ингибирования цитохром P450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилаза. который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.

В животных моделях диссеминированного и лёгочного аспергиллёза фармакодинамический (ФД) индекс, необходимый для оценки эффективности, рассчитывают путём деления значения площади под кривой зависимости «концентрация-время» на минимальную подавляющую концентрацию (AUC/МПК). Не обнаружено прямой зависимости между МПК in vitro и клиническим ответом при заболеваниях, вызванных разными видами грибков (из родов Aspergillus и Mucorales).

Концентрации изавуконазола. требуемые для ингибирования родов Aspergillus и родов/видов последовательности Mucorales in vitro были очень вариабельны. В целом, концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Mucorales выше концентраций, необходимых для ингибирования большинства родов Aspergillus.

Клиническая эффективность была продемонстрирована для следующих родов Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, and A. terreus (дополнительно см. ниже).

Механизм(ы) резистентности

Развитие резистентности к противогрибковым средствам из группы триазолов связана с мутациями в кодировании грибковых генов CYP51A и CYP51B для белка-мишени ланостерол 14-альфа-деметилазы, вовлечённого в биосинтезе эргостерола. Были зарегистрированы изоляты грибков с пониженной in vitro чувствительностью к изавуконазолу, и перекрёстная резистентность к вориконазолу и другим противогрибковым средствам из группы триазолов не может быть исключена.

Пограничные значения

EUCAST пограничные значения МПК рассчитаны для следующих родов (чувствительный Ч; резистентный Р):

• Aspergillus fumigatus: Ч < 1 мг/л, Р > 1 мг/л
• Aspergillus nidulans: Ч < 0,25 мг/л, Р > 0,25 мг/л
• Aspergillus terreus: Ч < 1 мг/л, Р > 1 мг/л

В настоящее время не существует достаточных данных для расчёта клинических пограничных значений для других родов Aspergillus.

Абсорбция

После перорального приёма изавуконазол всасывается и достигает максимальной плазменной концентрации (C_max) приблизительно через 2–3 часа после введения одной или нескольких доз препарата.

SD — стандартное отклонение.

CV(%) — коэффициент вариации, относительное стандартное отклонение.

Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приёма составляет 98 %. На основании данных, приведённых в таблице ниже, можно сделать вывод, что лекарственные формы препарата для внутривенного и перорального введения могут быть взаимозаменяемы.

Распределение

Изавуконазол активно распределяется в организме, средний равновесный объём распределения (V_ss) составляет приблизительно 450 л. Свыше 99 % изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация

Исследования in vitro/in vivo показали, что цитохромы CYP3A4, CYP3A5, а затем и уридиндифосфатглюкуронозилтрансфсразы (УГТ) принимают участие в метаболизме изавуконазола.

После однократного введения [циан-¹⁴C] изавуконазония и [пиридинилметил-¹⁴C] изавуконазония человеку, помимо активной составляющей (изавуконазола) и неактивного продукта расщепления, было обнаружено множество второстепенных метаболитов. Кроме изавуконазола не наблюдали ни одного отдельного метаболита с AUC > 10 % от общего количества меченой радиоизотопом производных препарата.

Выведение

После перорального приёма здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата в среднем 46,1 % дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и ещё 45,5 % дозы было выявлено в моче.

Экскреция почками изавуконазола в неизменённом виде составляла менее 1 % введённой дозы.

Неактивный продукт расщепления главным образом метаболизируется и выводится почками в виде метаболитов.

Линейность/нелинейность

Исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев, показали, что фармакокинетические параметры изавуконазола меняются пропорционально дозе при дозах до 600 мг в сутки.

Влияние пищи на всасывание

Пероральный приём препарата в дозе, эквивалентной 400 мг изавуконазола, вместе с пищей с высоким содержанием жиров привёл к снижению значений C_max изавуконазола на 9 % и повышению значений AUC на 9 %. Приём препарата не зависит от приёма нищи.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты детского возраста

Фармакокинетические параметры не определяли у пациентов детского возраста (младше 18 лет). Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек

Клинически значимые изменения не наблюдались для суммарных значений C_max и AUC изавуконазола у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени в сравнении с добровольцами с нормальной функцией почек. Изавуконазол плохо выводится при помощи диализа. У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, не требуется коррекции дозы.

Нарушение функции печени

После однократного введения изавуконазола в дозе 100 мг 32 пациентам с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) и 32 пациентам со средней степенью печёночной недостаточности (класс B по классификации Чайлд-Пью) (среди пациентов из каждого класса по классификации Чайлд-Пью 16 человек получали препарат внутривенно и 16 человек принимали его перорально) значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» изавуконазола в плазме, (AUC), повысилась на 64 % в группе пациентов класса A по классификации Чайлд-Пью и на 84 % в группе пациентов класса B по классификации Чайлд-Пью в сравнении с 32 здоровыми добровольцами, подобранными по возрасту и массе тела, с нормальной функцией печени. Средние значения концентрации в плазме (C_max) были на 2 % ниже в группе пациентов класса A по классификации Чайлд-Пью и на 30 % ниже в группе пациентов класса B по классификации Чайлд-Пью. Оценка популяционной фармакокинетики изавуконазола у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени показала, что в группе пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени значения клиренса изавуконазола были на 40 % и 48 % ниже, чем в группе здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Применение препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалось (класс C но классификации Чайлд-Пью).

Лечение инвазивного аспергиллёза и инвазивного мукормикоза у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Повышенная чувствительность к изавуконазолу.

Одновременный приём кетоконазола (см. раздел «Взаимодействие»).

Одновременный приём ритонавира в высокой дозе (>200 мг каждые 12 часов) (см. раздел «Взаимодействие»).

Одновременный приём мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин (см. раздел «Взаимодействие»).

Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT (см. раздел «Меры предосторожности»).

Изавуконазол применяют с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов.

Изавуконазол применяют с осторожностью у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид.

Изавуконазол не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции (см. раздел «Беременность и грудное вскармливание»).

Изавуконазол не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена).

У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с изавуконазолом требует осторожности, включая: кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты — субстраты BCRP (белок устойчивости рака молочной железы); лекарственные препараты-субстраты CYP2B6 (особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как, циклофосфамид) (см. раздел «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).

У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с изавуконазолом следует избегать, включая: преднизон, апрепитант, пиоглитазон (см. раздел «Взаимодействие»).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения изавуконазола при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции.

Применение изавуконазола у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения изавуконазола в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли изавуконазол в грудное человеческое молоко. Экспериментальные исследования выявили выделение изавуконазола в молоко лактирующих животных.

Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней тяжести (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Изавуконазол не изучался у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. разделы «Меры предосторожности», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность изавуконазола у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется, тем не менее опыт клинического применения у пожилых пациентов ограничен.

Для перорального приёма или внутривенной инфузии, в зависимости от применяемой лекарственной формы.

Частота нежелательных реакций определяется таким образом: очень частые явления (>1/10); частые явления (от >1/100 до <1/10) и нечастые явления (от >1/1 000 до <1/100). Перечень нежелательных реакций при применении изавуконазола при терапии инвазивных грибковых инфекций в зависимости от системно-органного класса и частоты.

В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьёзности.

⌃ Указывает на группирование соответствующих предпочтительных терминов в одно медицинское явление.

^# См. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Бред включает случаи спутанности сознания.

К повышению биохимических показателей функции печени относятся повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени, нарушение функции печени, гипербилирубинемию, нарушение биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз.

Влияние на результаты лабораторных анализов

В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 516 пациентов с инвазивным грибковым заболеванием, вызванным видами Aspergillus или другими мицелиальными грибами, на момент окончания исследуемого лечения сообщалось о повышении трансаминаз печени (аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН) у 4,4 % пациентов, получивших изавуконазол. Отмечено повышение трансаминаз >10 × ВГН у 1,2 % пациентов, получавших изавуконазол.

Симптомы

Сверхтерапевтические дозы (эквивалентные приему изавуконазола в поддерживающей дозе 600 мг/сутки) оценивались в исследовании влияния препарата на интервал QT, где нежелательные явления, возникающие после начала терапии, в группе приёма сверхтерапевтической дозы наблюдались чаще, чем в группе приёма терапевтической дозы (эквивалентной приёму изавуконазола в поддерживающей дозе 200 мг/сутки); среди этих нежелательных явлений были следующие: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, нарушения внимания, дисгевзия, сухость во рту, диарея, оральная гипестезия, рвота, приливы, тревога, беспокойство, ощущение сердцебиения, тахикардия, светобоязнь и артралгия.

Лечение

Изавуконазол не выводится путём гемодиализа. Специального антидота для изавуконазола не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.

Способность лекарственных препаратов влиять на фармакокинетику изавуконазола

Изавуконазол является субстратом цитохромов CYP3A4 и CYP3A5 (см. раздел «Фармакокинетика»), Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.

Лекарственные препараты, которые ингибируют CYP3A4/5

Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»).

В случае совместного применения с мощным ингибитором CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4. таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир, может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако, рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Коррекции дозы изавуконазола не требуется в случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4/5.

Лекарственные препараты, которые индуцируют CYP3A4/5

Одновременный приём изавуконазола и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать концентрации изавуконазола в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к лёгкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск (см. раздел «Особые указания»).Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг дважды в день) противопоказано, поскольку высокие дозы ритонавира могут индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»).

Способность изавуконазола влиять на фармакокинетику других лекарственных средств

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4/5

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2B6

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.

Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике

Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-gp), совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов P-gp в плазме крови.

Лекарственные препараты, транспортируемые белком устойчивости рака молочной железы (BCRP)

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP.

Лекарственные препараты, экскретируемые почками посредством белков переносчиков

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (ОСТ 2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами OCT 2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Субстраты уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз (УГТ)

Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между изавуконазолом и совместно принимаемыми лекарственными препаратами в зависимости от их терапевтического класса приведены в таблице 2 (повышение указано знаком "↑", понижение — "↓"). Если не указано иное, исследования, описанные в таблице 2, были проведены с использованием рекомендованной дозы изавуконазола.

ННИОТ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; P-gp, Р-гликопротеин.

^a) % уменьшение среднего значения минимального уровня, %.

^b) Применение индинавира было изучено только после однократной дозы изавуконазола, равной 400 мг.

AUC_{inf = значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» в плазме крови, экстраполированное к бесконечности;}

AUC_tau = значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» в плазме кров в течение 24 часового интервала в равновесном состоянии;

C_max = пиковая концентрация в плазме крови;

C_min,ss = минимальные уровни в равновесном состоянии.

Гиперчувствительность

Следует с осторожностью назначать изавуконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов. Гиперчувствительность к изавуканозолу может привести к развитию нежелательных реакций, которые включают гипотензию, дыхательную недостаточность, одышку, лекарственную сыпь, зуд и сыпь.

Инфузионные реакции

Поступали сообщения о появлении следующих инфузионных реакций при внутривенном введении препарата: артериальной гипотензии, одышки, головокружения, парестезии, тошноты и головной боли (см. раздел «Побочные действия»). При появлении подобных реакций рассмотрите необходимость прекращения инфузии.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции

Поступали сообщения о появлении тяжёлых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, при терапии противогрибковыми средствами из группы азолов. При появлении тяжёлой нежелательной реакции со стороны кожи изавуконазол следует отменить.

Сердечно-сосудистая система

Укорочение интервала QT

Изавуконазол противопоказан пациентам с наследственным синдромом укорочения интервала QT (см. раздел «Противопоказания»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении изавуконазола пациентам, принимающим препараты, которые приводят к укорочению интервала QT, таких как руфинамид.

Повышение активности печёночных трансаминаз

В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности печёночных трансаминаз (см. раздел «Побочные действия»). Повышение активности печёночных трансаминаз редко требует прекращения применения изавуконазола. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печёночных ферментов.

Сообщалось о случаях развития гепатита при применении противогрибковых препаратов из группы азолов, включая изавуконазол.

Тяжёлое нарушение функции печени

Применение изавуконазола у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможные риски.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов на предмет возможной токсичности препарата.

Совместное применение с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы CYP3A4/5

Кетоконазол противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Для мощного ингибитора CYP3A4/5 лопинавира/ритонавира наблюдалось двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других мощных ингибиторов CYP3A4/5 можно ожидать менее выраженного эффекта. При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5 коррекции дозы изавуконазола не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие»).

Индукторы CYP3A4/5

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к лёгкому или умеренному снижению концентрации изавуконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски (см. раздел «Взаимодействие»).

Субстраты CYP3A4/5, включая иммунодепрессанты

Изавуконазол можно считать умеренным ингибитором CYP3A4/5, и системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP3A4, может быть увеличено при совместном применении с изавуконазолом. Одновременное применение изавуконазола с субстратами CYP3A4, такими как иммунодепрессанты такролимус, сиролимус или циклоспорин, может увеличить системное воздействие этих лекарственных препаратов. При совместном применении может потребоваться осуществление соответствующего терапевтического лекарственного мониторинга и коррекция дозы (см. раздел «Взаимодействие»).

Субстраты CYP2B6

Изавуконазол является индуктором CYP2B6. Системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2B6, может уменьшаться при совместном применении с изавуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность, когда субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид, применяются совместно с изавуконазолом. Применение эфавиренза, субстрата CYP2B6, с изавуконазолом противопоказано, поскольку эфавиренз является умеренным индуктором CYP3A4/5 (см. раздел «Противопоказания»).

Субстраты P-gp

Изавуконазол может увеличить воздействие препаратов, которые являются субстратами P-gp. Может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp, особенно лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, колхицин и дабигатрана этексилат, при одновременном применении с изавуконазолом (см. раздел «Взаимодействие»).

Ограниченность клинических данных

Клинические данные по применению изавуконазола при лечении мукормикоза ограничены одним проспективным неконтролируемым клиническим исследованием, включавшем 37 пациентов с доказанным или вероятным мукормикозом, которые получали изавуконазол для первичного лечения или по причине того, что применение других противогрибковых препаратов (преимущественно амфотерицин B) было неприемлемым.

Для отдельных видов Mucorales данные по клинической эффективности очень ограничены, часто доступны для одного или двух пациентов (см. раздел «Фармакологическое действие»). Данные по чувствительности были доступны только в небольшом подмножестве случаев. Эти данные указывают на то, что концентрации изавуконазола, необходимые для in vitro ингибирования, сильно варьируют между родами / видами в пределах разновидностей Mucorales и, как правило, превышают концентрации, необходимые для ингибирования родов Aspergillus. Следует отметить, что при мукормикозе не было проведено исследования по определению дозы, и пациентам вводили такую же дозу изавуконазола, которая использовалась для лечения инвазивного аспергиллёза.

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

• АТХ

  J02AC05

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты