Клопидогрел-ЛЕКСВМ®
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
ядро: активное вещество: клопидогрела гидросульфат 97,88 мг (эквивалентный клопидогрелу 75,0 мг); вспомогательные вещества: бетадекс 10,0 мг, кроскармеллоза натрия 4,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 104,12 мг, кукурузный крахмал 18,0 мг, тальк 10,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;
оболочка: гипромеллоза 5,50 мг, титана диоксид 1,0 мг, пропиленгликоль 1,50 мг, краситель железа оксид красный 0,08 мг.
Описание
Таблетки сердцевидной формы, покрытые плёночной оболочкой, розового цвета, гладкие с обеих сторон.
Цвет внутреннего слоя на разрезе белый или почти белый.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Антиагрегантное средство. Избирательно уменьшает связывание аденозина дифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIа под действием АДФ, нарушая т.о. агрегацию тромбоцитов.
Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную др. агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).
Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приёма (40 % ингибирование) начальной дозы 400 мг. При длительном назначении терапевтических доз клопидогрела (75 мг/сут) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения. Максимальный эффект (60 % подавление агрегации) развивается через 4–7 дней постоянного приёма в дозе 50–100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7–10 дней). После окончания лечения эффект клопидогрела на агрегацию и время кровотечения обычно снижается в течение 5 дней.
Фармакокинетика
Всасывание. Абсорбция и биодоступность препарата высокая. После повторного перорального приёма дозы 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.
Концентрация основного соединения в плазме низкая, через 2 ч после приёма не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94 % соответственно).
Метаболизм. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит является неактивным и составляет около 85 % циркулирующего в плазме соединения. Максимальная концентрация (Сmах) данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается через час после приёма. Кинетика основного метаболита показала линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от дозы) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела. Концентрация основного метаболита в плазме после приёма 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжёлыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.
Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит образуется путём окисления клопидогрела и последующего гидролиза. Окислительная ступень регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома P450: 2В6 и 3А4. Активный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами и подавляет агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Выведение. Около 50 % препарата выделяется почками с мочой и приблизительно 46 % с калом в течение 120 ч после введения. Период полувыведения (T½) основного метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приёма. Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50 %.
Фармакогенетика
Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела.
Изофермент CYP2C19 вовлечён в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ех vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85 % среди представителей европеоидной расы и в 99 % среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции.
Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипа и генотипа изофермента СYP2C19 представлены в таблице.
| Частота встречаемости фенотипа и генотипа изофермента CYP2C19 Частота % | |||
| Европеоиды (n = 1356) | Негроиды (n = 966) | Монголоиды (n = 573) | |
| Интенсивный метаболизм изофермента CYP2C 19*1/*1 | 74 | 66 | 38 |
| Промежуточный метаболизм изофермента CYP2C19*l/*2 или *1/*3 | 26 | 29 | 50 |
| Сниженный метаболизм изофермента CYP2C19*2/*2 или *2/*3 или *3/*3 | 2 | 4 | 14 |
Влияние генотипа изофермента CYP2C19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогрела была исследована у 227 человек в 7 опубликованных исследованиях. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось уменьшение максимальной концентрации (Сmах) и площади под кривой «концентрация–время» (AUC) активного метаболита на 30–50 % после приёма нагрузочной дозы в 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности. Ослабленный антитромбоцитарный ответ на приём клопидогрела был описан для лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом в 21 исследовании на 4520 субъектах. Относительная разница в антитромбоцитарном ответе между группами с разным генотипом отличалась по исследованиям из-за использования различных методов оценки ответа, но была больше 30 %.
Связь между генотипом изофермента CYP2C19 и исходом терапии клопидогрелом была оценена в двух пострегистрационных клинических исследованиях (исследование CLARITY-TIMI 28 (n = 465) и TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и 5 когортных исследований (n = 6489). В CLARITY-TIMI 28 и в одном из когортных исследованиях (Trenk, n = 765) частота сердечно-сосудистых событий существенно не различалась в зависимости от генотипа. В TRITON-TIMI 38 и трёх когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti, n = 3516) пациенты с промежуточным и сниженным метаболизмом имели большую частоту сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, смерть) или тромбирование стента по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом. В пятом когортном исследовании (Simon, n = 2208) увеличение частоты сердечно-сосудистых событий наблюдали только у пациентов со сниженным метаболизмом.
Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.
Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с эффектами на способность образования активных метаболитов клопидогрела.
Показания
Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий.
В комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у больных, подвергающихся стентированию.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжёлая печёночная недостаточность, острое кровотечение (в том числе кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние), беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью, с хронической почечной недостаточностью (ХПН), при патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в том числе травмы, операции), при склонности к кровотечениям, при одновременном приёме АСК, варфарина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы циклооксигеназы-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, при наследственном снижении функции изофермента CYP2C19.
Беременность и лактация
Применение клопидогрела противопоказано при беременности.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приёма пищи.
Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий — по 75 мг 1 раз в сутки.
У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом — в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.
Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) — начинают с однократного приёма нагрузочной дозы — 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с АСК в дозах 75–325 мг/сут, рекомендуемая доза — 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения до 1 года.
Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST) — по 75 мг/сут с первоначальным однократным приёмом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков).
Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед.
У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приёма его нагрузочной дозы.
У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.
Пациенты пожилого возраста. При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Опыт применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), и/или умеренной степенью печёночной недостаточности ограничен.
Побочные эффекты
Клопидогрел, как правило, хорошо переносится. Нежелательные явления редко требуют отмены лечения клопидогрелом.
Со стороны органов кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, в том числе выраженная; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия в том числе апластическая, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения.
Аллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции, сывороточная болезнь.
Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровотечение, в том числе с летальным исходом; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкуса.
Со стороны органов чувств: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву, глаза, сетчатку; редко — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематома; очень редко — тяжёлые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовое кровотечение; очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, лёгочное кровотечение, кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); нечасто — язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — забрюшинное кровотечение; очень редко — панкреатит, колит, в том числе язвенный или лимфоцитарный, стоматит, острая печёночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.
Со стороны кожных покровов: часто — подкожные кровоизлияния; нечасто — кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко — ангионевротический отёк, крапивница, эритематозная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экзема, красный плоский лишай.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко, — гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, гиперкреатининемия.
Местные реакции: часто — кровотечения в месте инъекции.
Лабораторные показатели: нечасто — удлинение времени кровотечения.
Прочие: очень редко — лихорадка.
ЕСЛИ любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или замечены -любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.
Передозировка
Симптомы: удлинение времени кровотечения, геморрагические осложнения.
Меры по оказанию помощи при передозировке: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы.
Взаимодействие
Совместное применение клопидогрела с варфарином может усиливать интенсивность кровотечений, поэтому такую комбинацию применять не рекомендуется.
Ацетилсалициловая кислота не изменяет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, вызываемую клопидогрелом. Клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов, поэтому при совместном применении этих препаратов необходимо соблюдать осторожность.
Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов: назначение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).
Одновременное применение гепарина не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел при совместном приёме не изменяет потребности в гепарине и действия гепарина на свёртывание крови. Однако одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приёме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 в сочетании с клопидогрелом, следует проводить с осторожностью.
Комбинированное применение с другими ЛС: не выявлено значимых клинических взаимодействий при одновременном назначении клопидогрела и таких препаратов, как атенолол, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гиполипидемические средства, нифедипин, дигоксин, фенобарбитал, циметидин, эстрогены, теофиллин, фенитоин, толбутамид. Клопидогрел ингибирует активность фермента CYP2C9 системы цитохрома P450 при одновременном применении с препаратами, которые метаболизируются при участии данного фермента (фенитоин, толбутамин), поэтому возможно их повышение в плазме крови.
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный приём препаратов, ингибирующих систему CYP2C19 (например, эзомепразол), не рекомендуется.
Антациды не влияют на всасывание клопидогрела.
Одновременный приём клопидогрела с пищей и питьем, приём пищи не оказывает никакого влияния. Клопидогрел можно принимать независимо от приёма пищи.
Особые указания
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.
Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приёме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства (включая стоматологическое) или если врач назначает новое для пациента ЛС.
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.
При тяжёлых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Не рекомендуется назначать пациентам с ишемическим инсультом давностью менее 7 дней.
ЛФ, содержащие гидрогенезированное касторовое масло, могут вызывать диспепсию и диарею.
Очень редко на фоне приёма клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.
Особенности действия препарата при первом приёме или при его отмене
Никаких особенностей действия при первом приёме или отмене клопидогрела не зарегистрировано.
Действия врача (фельдшера), пациента при пропуске приёма одной или нескольких доз клопидогрела
Никаких специальных действий врача (фельдшера) или пациента при пропуске одной или нескольких доз препарата не требуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 75 мг.
Хранение
Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
2,5 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Клопидогрел-ЛЕКСВМ: